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2013 Fiscal Year Research-status Report

核内受容体による非アルコール性脂肪肝炎発症経路の解明と治療応用への基盤構築

Research Project

Project/Area Number 25460490
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

井上 裕介  群馬大学, 理工学研究院, 准教授 (90304302)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 阪口 政清  岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70379840)
行木 信一  群馬大学, 理工学研究院, 准教授 (80302959)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
KeywordsHNF4α / PPAR / NASH
Research Abstract

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は脂肪肝から肝硬変、肝細胞癌へと進行する予後不良の疾患である。NASHの原因は様々であり、確立された治療法は存在しない。我々は、肝臓特異的HNF4α欠損マウス(KOマウス)が、NASHを発症し、KOマウスに核内受容体PPARαを欠損させたダブルKOマウスはNASHを改善することを見出した。本研究では、HNF4αとPPARαを介したNASH発症機構の解明とNASH治療薬開発への応用を目的としている。KOマウス肝臓では、PPARαのmRNAおよびタンパク質の発現の低下、加えてゲルシフトアッセイによるDNA結合活性が低下していたため、KOマウス肝臓で発現が上昇しているPPARα標的遺伝子3種類について、ChIPアッセイによる肝臓内でのPPARαのPPARα結合部位(PPRE)への結合能を解析した。その結果、3種類のPPARα標的遺伝子すべてについて、KOマウスでPPARαの結合能の上昇が認められた。一方、PPARβ、PPARγ、PGC1αについてはPPREへの結合能にKOマウスで変化は認められなかった。従って、PPARα標的遺伝子群を転写活性化している因子はPPARβ、PPARγではなくPPARαであることが明らかになった。以上の結果から,KOマウス肝臓では、PPARαタンパクの発現量は低下しているが、内在性リガンドにより活性化され、その結果PPARα標的遺伝子群の発現を上昇させていることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

PPARαの活性化によるPPARαの転写活性化が検証できた。しかし、PPARαのリガンドの同定は進行中であるが、まだ同定には至っていない。

Strategy for Future Research Activity

今後は、PPARのリガンドの同定を行う。また、マウスを用いてNASH改善の検証や肝癌との関連性を解析する。

  • Research Products

    (10 results)

All 2013

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] Regulation of the F11, Klkb1, Cyp4v3 gene cluster in livers of metabolically challenged mice.2013

    • Author(s)
      Safdar H, Cleuren AC, Cheung KL, Gonzalez FJ, Vos HL, Inoue Y, Reitsma PH, van Vlijmen BJ.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 8 Pages: e74637

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0074637

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] DOCK7 is a critical regulator of the RAGE-Cdc42 signaling axis that induces formation of dendritic pseudopodia in human cancer cells.2013

    • Author(s)
      Yamamoto K, Murata H, Putranto EW, Kataoka K, Motoyama A, Hibino T, Inoue Y, Sakaguchi M, Huh NH.
    • Journal Title

      Oncol Rep

      Volume: 29 Pages: 1073-1079

    • DOI

      10.3892/or.2012.2191

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 肝臓特異的HNF4α欠損マウスにおけるHNF4γの機能解析2013

    • Author(s)
      前田つかさ、佐々木翔太、鈴木淳子、入江亮太、外丸靖浩、鈴木正則、太期健二、Gonzalez FJ、阪口政清、行木信一、井上裕介
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(神戸市)
    • Year and Date
      20131205-20131205
  • [Presentation] PPAR αカスケードの活性化は肝臓特異的HNF4α欠損マウスで脂肪肝を発症する2013

    • Author(s)
      齊藤千夏、有賀長透、Gonzalez FJ、行木信一、井上裕介
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(神戸市)
    • Year and Date
      20131204-20131204
  • [Presentation] 2型トランスフェリン受容体遺伝子の転写活性化機構の解析2013

    • Author(s)
      小川正之、松尾峻介、藤村岳史、水井 由美子、Gonzalez FJ、井上裕介
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(神戸市)
    • Year and Date
      20131203-20131203
  • [Presentation] HNF4αによるmiR-194/192の発現制御機構の解析と標的遺伝子の同定2013

    • Author(s)
      神成真名、守本葵、土田雄一、齊藤千夏、松田強志、前田つかさ、行木信一、井上裕介
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(神戸市)
    • Year and Date
      20131203-20131203
  • [Presentation] HNF4αによる補体遺伝子C8γの転写活性化機構の解析2013

    • Author(s)
      大橋真衣子、横田聡美、坂本憲昭、Gonzalez FJ、井上裕介
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(神戸市)
    • Year and Date
      20131203-20131203
  • [Presentation] 肝臓特異的HNF4α欠損マウスの血糖値低下機構の解明2013

    • Author(s)
      松田強志、神成真名、Gonzalez FJ、井上裕介
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(神戸市)
    • Year and Date
      20131203-20131203
  • [Presentation] HNF4α による miR-194/192 の発現制御機構の解析と標的遺伝 子の同定2013

    • Author(s)
      神成真名、松田強志、齊藤千夏、土田雄一、前田つかさ、守 本葵、行木信一、井上裕介
    • Organizer
      第15回日本RNA学会
    • Place of Presentation
      愛媛県県民文化会館(松山市)
    • Year and Date
      20130725-20130725
  • [Presentation] ミトコンドリアにおける翻訳停滞解消因子 ICT1 および C12orf65 の機能解析2013

    • Author(s)
      小暮裕幸、半田佳宏、井上裕介、行木信一
    • Organizer
      第15回日本RNA学会
    • Place of Presentation
      愛媛県県民文化会館(松山市)
    • Year and Date
      20130725-20130725

URL: 

Published: 2015-05-28  

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