2015 Fiscal Year Annual Research Report
核内受容体による非アルコール性脂肪肝炎発症経路の解明と治療応用への基盤構築
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25460490
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
井上 裕介 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (90304302)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阪口 政清 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70379840)
行木 信一 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (80302959)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | NASH / HNF4α / PPARα |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は肝癌などに進行する予後不良の疾患である。我々は、肝機能を制御する核内受容体HNF4αの肝臓特異的欠損マウス(H4-KOマウス)がNASHを発症し、H4-KOマウスにPPARαを欠損させたダブルKOマウスはNASH改善することを見出している。しかし、H4-KOマウスは脂肪酸酸化遺伝子の発現増加にも関わらず、PPARαが発現減少する矛盾を生じたため、脂肪酸酸化遺伝子の発現誘導を解析した。クロマチン免疫沈降の結果、脂肪酸酸化遺伝子のプロモーター中のPPAR結合配列（PPRE）へのPPARαの結合活性がKOマウスで上昇していることが分かった。さらに、PPARαのコアクティベーターであるPGC1αの発現がKOマウスで上昇しているため、その発現上昇機構を解析した。この結果、KOマウスで発現低下しているmiR-194の強制発現によりPGC1αタンパク質の発現が増加することが明らかになった。すなわち、HNF4αの発現低下によりmiR-194が発現減少した結果、PGC1αの発現が上昇し、PPARαの転写活性化を誘導することが示唆された。また、KOマウスにおいて脂肪滴の伸長に関与するCideAの発現が顕著に増加し、ダブルKOマウスでは発現低下することも明らかになった。従って、KOマウスではPPARαの活性化によりCideAの発現が誘導され、KOマウスにおける脂肪肝形成の一因であることが示唆された。
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[Journal Article] Hepatocyte nuclear factor 4α controls iron metabolism and regulates transferrin receptor 2 in mouse liver.2015
Author(s)
Matsuo S, Ogawa M, Muckenthaler MU, Mizui Y, Sasaki S, Fujimura T, Takizawa M, Ariga N, Ozaki H, Sakaguchi M, Gonzalez FJ, and Inoue Y
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 290
Pages: 30855-30865
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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