2014 Fiscal Year Research-status Report
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25460491
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
上羽 悟史 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00447385)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 免疫 / 免疫不全 / 移植 / 造血幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はこれまでに、マウス同種造血幹細胞移植(allo-HSCT)モデルの解析から、GVHDが骨髄造血ニッチを障害することでリンパ球系の再構築を抑制すること、さらにリンパ球の再構築抑制とは独立して液性免疫不全を誘導すること、リンパ球再構築後も液性免疫不全が遷延するマウスでは、液性免疫誘導に中心的な役割を果たすリンパ節が重度かつ不可逆的に萎縮していることを見出した。本研究では、これまでGVHDの標的臓器として認識されていなかったリンパ節に着目し、マウスallo-HSCTモデルを用いて、GVHDによるリンパ節障害の詳細を免疫学的、組織学的、機能的に解明するとともに、病態形成の細胞・分子機序を解明し、移植後免疫不全の予防・治療法開発の基礎を築くことを目的とした。昨年度までに、allo-HSCT後にドナーCD8+T細胞依存的にリンパ節が破壊されることで、液性免疫不全が遷延することが示唆された（LN GVHD）。今年度は、ドナーCD8+ T細胞の標的となるリンパ節構成細胞を、フローサイトメトリーおよび免疫組織染色により詳細に解析した。リンパ節の機能的構造を構成する代表的な非血球系細胞として、血管内皮細胞、高内皮細静脈細胞、リンパ管内皮細胞、線維芽細胞様細網細胞(FRC)などがあげられる。CD8+ T細胞依存的なGVHDを誘導したマウスでは、移植後7日目以降、観察期間を通じてFRCの著明な減少を認める一方、その他の非血球系細胞画分は、移植後14日目まで著明なな数的変動を認めなかった。また、リンパ節の破壊を誘導しない、CD4+ T細胞依存的なGVHDを誘導したマウスでは、FRCの減少を認めなかった。これらの結果から、LN GVHDにおける主要な標的がFRCであることが明らかになった。今後、CD8+ T細胞によるFRC傷害の分子機序の解析を進め、新規予防・治療法の開発を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の目標として、GVHDによるリンパ節障害の詳細を免疫学的、組織学的、機能的に解明するとともに、病態形成の細胞・分子機序を解明し、移植後免疫不全の予防・治療法開発の基礎を築くこと、としていた。H26年度までに、リンパ節障害を誘導するエフェクター細胞としてドナーCD8+ T細胞を、ターゲット細胞として線維芽細胞様細胞細胞（FRC）を同定し、リンパ節における免疫担当細胞間相互作用を指示するFRCが、GVHD発症時にCD8+ T細胞により障害されることで、液性免疫の動作不全に陥ることを明らかに出来た。今後、選択的なFRC傷害の分子機序を解明することで、GVHDにおけるリンパ節障害の予防に繋がると期待している。
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| Strategy for Future Research Activity |
FRC障害の予防標的を同定するため、FasL-Fas細胞傷害経路に加え、その他のアポトーシス関連分子、細胞増殖抑制因子IFNg, TNFaやその他の炎症・免疫関連分子の関与をin vivoおよびex vivoで検証する。また、障害を受けたリンパ節への線維芽細胞や間葉系幹細胞などの 移植や、in vitroで作成したリンパ節原基の移入による人工リンパ節の誘導など、再生医療的アプローチによるLN GVHDの治療の可能性を検討する。
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| Causes of Carryover |
2015年3月上旬に予定していた海外出張の直前に身内に不幸があり、出張をキャンセルしたため、旅費、学会参加費などの払い戻しが生じた。既に新規の発注を控えるよう指示が出ていたため、新規に実験を組むなどの追加計上をせず、繰り越すことにした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
繰り越し額は、新たに立案した分子機序解析のための遺伝子発現解析に用いる試薬、動物購入などに充てる予定である。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint antibody treatment in mice.2015
Author(s)
Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Ogiwara H, Chand K, Nakajima T, Hachiga K, Shichino S, Terashima Y, Toda E, Shand FH, Kakimi K, Ito S, Matshushima K.
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Journal Title
Cancer Immunol Res
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Adventitial CXCL1/G-CSF expression in response to acute aortic dissection triggers local neutrophil recruitment and activation leading to aortic rupture.2015
Author(s)
Anzai A, Shimoda M, Endo J, Kohno T, Katsumata Y, Matsuhashi T, Yamamoto T, Ito K, Yan X, Shirakawa K, Shimizu-Hirota R, Yamada Y, Ueha S, Shinmura K, Okada Y, Fukuda K, Sano M.
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Journal Title
Circ Res
Volume: 116
Pages: 612-623
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of lymph node fibroblastic reticular cells and high endothelial cells is associated with humoral immunodeficiency in mouse graft-versus-host disease.2015
Author(s)
Suenaga F, Ueha S, Abe J, Kosugi-Kanaya M, Wang Y, Yokoyama A, Shono Y, Shand FH, Morishita Y, Kunisawa J, Sato S, Kiyono H, Matsushima K.
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Journal Title
J Immunol.
Volume: 194
Pages: 398-406
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Tracking and quantification of dendritic cell migration and antigen trafficking between the skin and lymph nodes.2014
Author(s)
Tomura M, Hata A, Matsuoka S, Shand FH, Nakanishi Y, Ikebuchi R, Ueha S, Tsutsui H, Inaba K, Matsushima K, Miyawaki A, Kabashima K, Watanabe T, Kanagawa O.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 4
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Tracking of intertissue migration reveals the origins of tumor-infiltrating monocytes.2014
Author(s)
Shand FH, Ueha S, Otsuji M, Koid SS, Shichino S, Tsukui T, Kosugi-Kanaya M, Abe J, Tomura M, Ziogas J, Matsushima K.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 111
Pages: 7771-7776
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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