2013 Fiscal Year Research-status Report
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25460503
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
佐藤 健人 東海大学, 医学部, 准教授 (50235363)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 炎症 / 自己免疫 |
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| Research Abstract |
炎症反応の遷延は様々な難治性疾患の要因となる他、老化に伴う諸症状の基盤の一つともなっている。IκBL（IκB like）は関節リウマチ患者のゲノムワイド関連解析から、疾患感受性との関連が示唆された遺伝子である。国内外のいくつかのグループにより、関節リウマチの他、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、Takayasu血管炎等各種自己免疫疾患との関連も報告されている。IκBL―トランスジェニックマウス、IκBL―KOマウスにコラーゲン誘導関節炎を起こしたところ、前者では関節炎の重症度が有意に低下し、後者では関節炎発症の早期化が見られた。この事はIκBLが関節炎発症に抑制的に働く事を示している。IκBL遺伝子を、HEK293細胞、RAW264.7細胞にκB配列依存にルシフェラーゼ活性を発現するレポーター遺伝子とともに遺伝子導入したところ、NFκB活性は有意に抑制した。この活性にはIκBLに含まれる核移行シグナル(NLS)に依存する事から、IκBLは核内IκB分子の一員であると思われる。遺伝子改変動物並びに遺伝子導入細胞を用いて、IκBLが炎症反応の制御に果たす役割と分子機構について明らかにしていきたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
遺伝子欠損マウスの繁殖効率が不良である。原因の詳細は不明であるが、マウスの健常な生存に当該遺伝子が何らかの寄与している可能性も考えられる。このため動物を用いた実験の実施が遅れており、改善を必要としている。
一方、培養細胞への遺伝子導入による各種実験は順調に進行しており、いくつかの知見が明らかになりつつある。更なる進展を心がけたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子変異動物の不足については、コロニーの拡大を行い改善したい。一方、培養細胞を用いた生化学的、分子生物学的実験を着実に進めて、IκBLがどのような分子機序によって炎症反応の制御に関わるのか、また、特に炎症反応の遷延化への関与が疑われるので、これを明らかにするためのin vitro, in vivo実験系の構築を目指したい。
その一環として、高齢者における敗血症がしばしば重症化する事に着目している。敗血症はサイトカインストームによる超急性期のショック症状と、これに続く免疫抑制状態が予後を左右する重要な因子である事が明らかになってきた。これはヒト検体並びに老化実験動物を用いた敗血症モデルにおいても観察できる。このモデルにおける炎症反応制御システムの一環としてIκBLの関与について、検討を進めたい。
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