2015 Fiscal Year Annual Research Report
AGE-RAGEシグナルを介した慢性炎症疾患としてのアルツハイマー病の病態解析
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25460649
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
勅使川原 匡 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (40403737)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西堀 正洋 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50135943)
寺田 整司 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (20332794)
劉 克約 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (40432637)
和氣 秀徳 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (60570520)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アルツハイマー / アミロイドβ / RAGE / AGE / 炎症 / 神経 / ミクログリア / アストロサイト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
βアミロイドの蓄積を主要因として発症するアルツハイマー病(AD)を慢性炎症疾患と捉え、アルツハイマー病の病態機序の解明と新規治療法の開発を目指す。本研究は、加齢や高血糖で増加する終末糖化産物(AGE)の受容体(RAGE)を介した活性化(炎症反応)が、βアミロイドや抗RAGE自己抗体によって相乗的に亢進させられることがアルツハイマー病態の主要因であるという新規病態仮説に基づいて解析を進める。
AD患者の血中において、極めて高い抗RAGE自己抗体価を示す症例を見出した。この結果は、ADにおいてβアミロイドとAGEによる相乗的なRAGEの過剰刺激という病態モデルの可能性を示唆している。AD患者の血液から単離した白血球を用いて、細胞膜表面に結合したアミロイドβ、細胞膜に発現しているアミロイド前駆体タンパク(APP)及びRAGEについて検討したが、健常者と比べて統計的な差はみられなかった。CD11bやCD62Lなどの細胞膜タンパクについても検討したが、AD患者白血球の明らかな活性化はみられなかった。今後、凍結保存している血漿検体を用いて、いくつかの炎症関連因子の発現量を検討し、AD患者の白血球の活性化状態について再検討していく。
胎生期～新生児期のラット脳組織では、大脳皮質におけるHMGB1の発現量が経時的に減少傾向にあった。海馬では、出生後もHMGB1が比較的高発現していた。HMGB1が高発現している時期・領域は、大脳皮質の神経新生が盛んな時期や生後も神経新生の盛んな海馬視床領域と一致しており、神経細胞の発達にHMGB1が何かしらの生理的役割をもつ可能性を示唆している。一方で、抗HMGB1中和抗体を新生児ラットの側脳室内に投与し、その後、4週齢においてY字迷路試験をおこなったが、ラットの空間作業記憶に変化はなかった。
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