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2015 Fiscal Year Annual Research Report

慢性炎症性疾患治療薬の開発を目指した抗ロイコトリエン単鎖抗体に関する基礎研究

Research Project

Project/Area Number 25460657
Research InstitutionOkayama Prefectural University

Principal Investigator

高橋 吉孝  岡山県立大学, 保健福祉学部, 教授 (10236333)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 川上 祐生  岡山県立大学, 保健福祉学部, 助教 (30453202)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywordsロイコトリエン / 単鎖抗体
Outline of Annual Research Achievements

アラキドン酸から作られる炎症性脂質メディエーターるロイコトリエンC4(LTC4)、LTD4およびLTE4は、気管支平滑筋の収縮や血管透過性亢進のような急性炎症だけでなく、肺線維症のような慢性炎症に伴う組織の線維化にも関わることが明らかにされている。LTC4に対するモノクローナル抗体はLTD4およびLTE4ともこの順に弱い交叉性を示す。抗体によるリガンドの特異的認識機構の解明とその肺線維症への治療への応用を目指して、初年度は組換え体の自在な作成が可能な抗LTC4単鎖抗体を酵母で発現させることに成功し、大腸菌で発現した単鎖抗体と比較して親和性と大幅な発現量の上昇を達成した。さらに、本単鎖抗体が元のモノクローナル抗体とともに、マウス肺から調整した線維芽細胞をLTC4あるいはLTD4で刺激した際に起こるコラーゲン遺伝子COL1A1とCOL1A2の発現上昇を抑制することを証明した。次年度はX線結晶解析による構造情報に基づいて単鎖抗体の部位特異的変異体の網羅的作成を行い、野生型単鎖抗体と比較してLTE4への親和性が上昇する変異体を複数見出した。この中の一つは、変異させたアミノ酸とLTE4との間に新たな水素結合を形成していることが構造モデルから示されたため、最終年度はこれらの変異体を組み合わせたダブルミュータントの作成を試み、最終的にLTE4との親和性がLTD4への親和性を上回る変異体の作成に成功した。このことは、変異させた2つのアミノ酸はLTE4とそれぞれ異なる水素結合を形成していることを示唆している。LTの特異的認識に関わるアミノ酸を複数同定できたことは、LTを広く認識できる抗体治療薬の開発の基盤となる重要な知見である。今後は、LTとの親和性がさらに上昇した抗体を作成し、肺線維症モデルマウスでの効果の検証を進めるとともに、抗体のヒト化についても検討していく予定である。

  • Research Products

    (4 results)

All 2016 2015

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Insulin secretory defect and insulin resistance in isolated impaired fasting glucose and isolated impaired glucose tolerance.2016

    • Author(s)
      Aoyama-Sasabe S, Fukushima M, Xin X, Taniguchi A, Nakai Y, Mitsui R, Takahashi Y, Tsuji H, Yabe D, Yasuda K, Kurose T, Inagaki. N, Seino Y.
    • Journal Title

      J Diabetes Res

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1155/2016/1298601

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 慢性炎症性疾患の新規治療法の開発を目指す基礎研究2016

    • Author(s)
      高橋吉孝, 川上祐生, 森 香子, 大河内脩史
    • Organizer
      OPUフォーラム2016
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2016-05-27 – 2016-05-27
  • [Presentation] 抗ロイコトリエン抗体の肺線維症治療薬としての応用を目指した研究2015

    • Author(s)
      高橋吉孝
    • Organizer
      川崎医科大学学術集会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2015-08-01 – 2015-08-01
    • Invited
  • [Presentation] 肺線維症に対する抗体治療薬の開発を目指した基礎研究2015

    • Author(s)
      高橋吉孝, 川上祐生, 山本登志子, 大河内脩史
    • Organizer
      OPUフォーラム2015
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2015-05-29 – 2015-05-29

URL: 

Published: 2017-01-06  

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