抗不整脈薬ベプリジルの有害反応軽減法の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25460658
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 藤村 昭夫 自治医科大学, 医学部, 教授 (90156901)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 臨床薬理学 / 循環器 / 薬物有害反応 / QT延長

Outline of Annual Research Achievements

抗不整脈薬ベプリジルは優れた臨床効果を発揮する反面、QT延長に伴う致死性不整脈を来たすことがあり問題となっている。これまで研究代表者らは基礎研究により、α-リポ酸が急性白血病治療薬である亜ヒ酸の腎毒性や心毒性（QT延長）を予防・軽減することを見出し、その機序として抗酸化作用やキレート作用が関与することを明らかにした。そこで本研究では、基礎研究および臨床試験により、α-リポ酸がベプリジルによるQT延長を予防・軽減することができるか否かを明らかにすることを目的とする。本研究の成果は、ベプリジルの安全性を高め、多くの患者への使用を可能にすることから、不整脈治療の向上に大きく寄与するものと期待される。
これまでに、まず、ベプリジルによるQT延長を評価できるモルモットモデルを確立した。このモデルを用い、α-リポ酸は前投与することにより、用量依存的にベプリジルによるQT延長を軽減できることを明らかにした。一方、α-リポ酸はベプリジルの心拍数抑制作用は軽減しなかったことから、抗不整脈効果に対しても抑制していないことが示唆された。
さらに、α-リポ酸がベプリジルによるQT延長を軽減する機序を検討した。培養心筋細胞を用いた実験では、ベプリジルは細胞死を惹起することなしに活性酸素を増加させ、α-リポ酸はその活性酸素の増加を有意に抑制した。さらに、動物モデルにおいては、抗酸化作用のあるα-トコフェノールはα-リポ酸と同様にベプリジルによるQT延長を軽減した一方、キレート薬であるBALにはそのような効果は認められなかった。したがって、α-リポ酸のQT延長軽減作用は、少なくとも一部はその抗酸化作用を介してもたらされることが示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

最終年度である今年度に予定した電気生理学的研究が終了しておらず、１年間研究期間を延長することにした。

Strategy for Future Research Activity

各種イオン電流におよぼすベプリジルおよびα-リポ酸の影響をパッチクランプ法により評価し、電気生理学的な視点からもα-リポ酸の作用機序と安全性を評価する。

Causes of Carryover

当初の予定通り、各種イオン電流におよぼすベプリジルおよびα-リポ酸の影響をパッチクランプ法により評価する研究を行っているが、年度内に研究が終了しなかったため、研究期間を１年間延長した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

ひきつづき、電気生理学的な視点からもα-リポ酸の作用機序と安全性を評価する。次年度も、経費は主に物品費（動物購入代、試薬代、実験器具代など）に費やす予定である。

Research Products

• [Journal Article] Influence of genetic polymorphisms of multidrug and toxin extrusion protein 1 on its mRNA expression in peripheral blood cells. (2016)
  • Author(s): Ando H, Nakano K, Ushijima K, Kurokawa S, Washino S, Hosohata K, Morita T, Fujimura A.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.03.002.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lipopolysaccharide-induced inflammation or unilateral ureteral obstruction yielded multiple types of glycosylated Lipocalin 2. (2016)
  • Author(s): Fujiwara Y, Tsuchiya H, Sakai N, Shibata K, Fujimura A, Koshimizu TA.
  • Journal Title: J Inflamm Volume: 13 Pages: 7
  • DOI: 10.1186/s12950-016-0116-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early urinary biomarkers for renal tubular damage in spontaneously hypertensive rats on a high salt intake. (2016)
  • Author(s): Hosohata K, Yoshioka D, Tanaka A, Ando H, Fujimura A.
  • Journal Title: Hypertens Res Volume: 39 Pages: 19-26
  • DOI: 10.1038/hr.2015.103.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influence of dioxin on the daily variation of insulin sensitivity in mice. (2015)
  • Author(s): Takuma M, Ushijima K, Kumazaki M, Ando H, Fujimura A.
  • Journal Title: Environ Toxicol Pharmacol Volume: 40 Pages: 349-351
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of decreased mRNA expression of multidrug and toxin extrusion protein 1 in peripheral blood cells with the development of flutamide-induced liver injury. (2015)
  • Author(s): Nakano K, Ando H, Kurokawa S, Hosohata K, Ushijima K, Takada M, Tateishi M, Yonezawa A, Masuda S, Matsubara K, Inui K, Morita T, Fujimura A.
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol Volume: 75 Pages: 1191-1197
  • DOI: 10.1007/s00280-015-2743-6.
  • Peer Reviewed