2016 Fiscal Year Annual Research Report

Comprehensive analysis of genetic polymorphisms and irinotecan-induced adverse events in Japanese gastrointestinal cancer patients: a DMET microarray profiling study

Research Project

Project/Area Number	25460659
Research Institution	Tokyo Women's Medical University
Principal Investigator	倉持英和東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (30287362)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	林和彦東京女子医科大学, 医学部, 教授 (10208613) 中島豪東京女子医科大学, 医学部, 助教 (80338996)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2017-03-31
Keywords	CPT-11 / 遺伝子多型 / DMET / UGT1A1
Outline of Annual Research Achievements	【研究目的】塩酸イリノテカン(CPT-11)は胃癌、大腸癌、肺癌など主要な固形がんにおいて重要な役割を果たすキードラッグの一つである。CPT-11の副作用の予測マーカーとして、SN-38の代謝関連遺伝子であるUGT1A1の遺伝子多型の測定が保険収載されているが、その予測精度はまだ満足のいくものではない。本研究の目的は1900個を超える遺伝子マーカーを網羅的に解析可能なDMET M plus マイクロアレイを用いて、CPT-11no副作用、特に好中球減少と下痢の発現予測マーカーを同定することにある。【研究結果】DMETマイクロアレイを用いて、CPT-11による治療をうけた胃癌患者5例、及び大腸癌9例の血清から抽出したDNAより遺伝子多型スクリーニングを施行した。 G3≦の好中球減少との関連では11個の多型が有意な関連（P<0.05）を示したが、検定の多重性を考慮すると有意なものはなかった。下痢のGradeとの相関では、12個の多型で有意な関連を認め、共変量を考慮した検定の結果、多重性を考慮してもCYP関連SNPXに有意な関連（p<0.00001）を認めた。UGT1A16, 28と副作用の解析では、Grade4≦の好中球減少と6多型との間に有意な関連（p=0.044）を認めたが、6と下痢、*28と下痢、好中球減少との間には有意な関連を認めなかった。続いてSNP Xについて、24例のCPT-11を使用した別コホートの大腸がん患者を用いて下痢との間の関連性の検証を行った。G/G症例においてはG1以上の下痢の出現割合が20％（3/15）であったのに対してA/AのGenotypeでは100%(3/3)であり、このSNPと下痢との関連性が示唆された。