microRNAによるWT1発現調節機構のがん化における役割

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460685
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 辰巳 直也 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (60512960)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: microRNA / WT1 / ノックアウトマウス / 白血病 / アポトーシス / 細胞周期

Outline of Annual Research Achievements

WT1遺伝子は白血病や固形がんにおいて高発現し、癌遺伝子様機能を果たすことでがんの発症および進展に深く関わる。しかしWT1の発現制御機構は十分に明らかにされていなかった。本研究ではWT1に直接結合し発現を抑制するmiRNAとしてmiR-125aを同定し、miR-125a欠損マウスを作成した。miR-125a欠損マウスはWT1を高発現し、骨髄系細胞の増殖を特徴とする骨髄増殖性疾患(MPD)を発症した。さらにmiR-125aホモ欠損マウスにおけるMPDの発症率および重症度が、miR-125aヘテロ欠損マウスに比較して低いことが明らかになり、miRNAアレイ解析によってMPDを発症していないmiR-125aホモ欠損マウスの骨髄造血幹前駆細胞では代償性にmiR-486が誘導されていることを明らかにした。さらにmiR-486はmiR-125aに代わってWT1の発現を抑制し、MPD発症を抑制しうることを示した。次に、WT1を標的とするmiR-125aが果たすがん抑制機能の分子機序の理解を深めるべく、miR-125a の新規標的遺伝子の同定を試みた。miR-125a欠損マウス造血幹細胞の遺伝子発現プロファイル解析およびmiRNA標的予測データベースを用い、miR-125aの新規標的遺伝子としてZbtb7aを同定した。Zbtb7aの発現抑制は、肺癌細胞のG1期における細胞周期停止およびアポトーシスを誘導し、miR-125a導入時と同様の細胞増殖抑制効果を示した。さらに非小細胞肺癌患者癌部において、miR-125aとZbtb7aの発現が有意に逆相関することを示した。これらの結果は、miR-125aはWT1およびZbtb7aの発現調節を介してがんの発症・進展に関与している可能性を示している。

Research Products

• [Journal Article] Deficiency in WT1-targeting microRNA-125a leads to myeloid malignancies and urogenital abnormalities (2016)
  • Author(s): Tatsumi N, Hojo N, Yamada O, Ogawa M, Katsura Y, Kawata S, Morii E, Sakamoto H, Inaba R, Tsuda A, Fukuda I, Moriguchi N, Hasuwa H, Okabe M, Fujiki F, Nishida S, Nakajima H, Tsuboi A, Oka Y, Hosen N, Sugiyama H, Oji Y
  • Journal Title: Oncogene Volume: 35 Pages: 1003-1014
  • DOI: doi: 10.1038/onc.2015.154
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Induction of eEF2-specific antitumor CTL responses in vivo by vaccination with eEF2-derived 9mer-peptides (2016)
  • Author(s): Nakajima H, Murakami Y, Morii E, Akao T, Tatsumi N, Odajima S, Fukuda M, Machitani T, Iwai M, Kawata S, Hojo N, Oka Y, Sugiyama H, Oji Y
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 35 Pages: 1959-1966
  • DOI: doi: 10.3892/or.2016.4589
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An Essential Role of the Avidity of T-Cell Receptor in Differentiation of Self-Antigen-reactive CD8+ T Cells (2016)
  • Author(s): Kondo K, Fujiki F, Nakajima H, Yatsukawa E, Morimoto S, Tatsumi N, Nishida S, Nakata J, Oka Y, Tsuboi A, Hosen N, Oji Y, Sugiyama H
  • Journal Title: J Immunother Volume: 36 Pages: 127-139
  • DOI: doi: 10.1097/CJI.0000000000000114
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Glycosylation Status of CD43 Protein Is Associated with Resistance of Leukemia Cells to CTL-Mediated Cytolysis (2016)
  • Author(s): Hasegawa K, Tanaka S, Fujiki F, Morimoto S, Nakano K, Kinoshita H, Okumura A, Fujioka Y, Urakawa R, Nakajima H, Tatsumi N, Nakata J, Takashima S, Nishida S, Tsuboi A, Oka Y, Oji Y, Miyoshi E, Hirata T, Kumanogoh A, Sugiyama H, Hosen N
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0152326
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0152326
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A Zbtb7a proto-oncogene as a novel target for miR-125a (2016)
  • Author(s): Hojo N, Tatsumi N, Moriguchi N, Matsumura A, Morimoto S, Nakata J, Fujiki F, Nishida S, Nakajima H, Tsuboi A, Oka Y, Hosen N, Hayashi S, Sugiyama H, Oji Y
  • Journal Title: Mol Carcinog Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1002/mc.22446
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Transduction of a Novel HLA-DRB1*04:05-restricted, WT1-specific TCR Gene into Human CD4+ T Cells Confers Killing Activity Against Human Leukemia Cells (2015)
  • Author(s): Katsuhara A, Fujiki F, Aoyama N, Tanii S, Morimoto S, Oka Y, Tsuboi A, Nakajima H, Kondo K, Tatsumi N, Nakata J, Nakae Y, Takashima S, Nishida S, Hosen N, Sogo S, Oji Y, Sugiyama H
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 35 Pages: 1251-1261
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Wilms' tumor gene WT1 promotes homologous recombination- mediated DNA damage repair (2015)
  • Author(s): Oji Y, Tatsumi N, Kobayashi J, Fukuda M, Ueda T, Nakano E, Saito C, Shibata S, Sumikawa M, Fukushima H, Saito A, Hojo N, Suzuki M, Hoshikawa T, Shimura T, Morii E, Oka Y, Hosen N, Komatsu K, Sugiyama H
  • Journal Title: Mol Carcinog Volume: 54 Pages: 1758-1771
  • DOI: doi: 10.1002/mc.22248
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of a novel C-terminal truncated WT1 isoform with antagonistic effects against major WT1 isoforms (2015)
  • Author(s): Tatsumi N, Hojo N, Sakamoto H, Inaba R, Morimoto S, Nakata J, Fujiki F, Nishida S, Nakajima H, Tsuboi A, Oka Y, Hosen N, Sugiyama H, Oji Y
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0130578
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0130578
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An Immunocompetent Mouse Model for MLL/AF9 Leukemia Reveals the Potential of Spontaneous Cytotoxic T-Cell Response to an Antigen Expressed in Leukemia Cells (2015)
  • Author(s): Hasegawa K, Tanaka S, Fujiki F, Morimoto S, Nakajima H, Tatsumi N, Nakata J, Takashima S, Nishida S, Tsuboi A, Oka Y, Oji Y, Kumanogoh A, Sugiyama H, Hosen N
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0144594
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0144594
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] WT1を標的とするmiR-125a の骨髄増殖性腫瘍発症における役割 (2015)
  • Author(s): 辰巳直也、北條望、森井英一、蓮輪英毅、岡部勝、保仙直毅、尾路祐介、杉山治夫
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] miR-125a 新規標的遺伝子Zbtb7aの同定とその機能解析 (2015)
  • Author(s): 北條望、辰巳直也、森口奈保子、松村晃秀、林清二、尾路祐介、杉山治夫
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10