関節疼痛の発症におけるオステオポンチンの生理機能の解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460716
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 朱 寧進 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (10436636)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 辻 邦和 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (20323694) ; 宗田 大 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50190864) ; 関矢 一郎 東京医科歯科大学, 再生医療研究センター, 教授 (10345291) ; 赤澤 智宏 東京医科歯科大学, 保険衛生学研究科, 教授 (80291160)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: Osteoarthritis / Synovitis / Pain / Mesenchymal Stem Cells / Osteopontin / Cytokine

Outline of Annual Research Achievements

変形性関節症に伴う疼痛は、患者のActivity of Daily Life (ADL)を著しく低下させる。これまでの研究成果より、私たちは、前十字靭帯損傷膝の疼痛の重症度と関節液中オステオポンチン量に相関関係があることを発見した。本研究期間内では疼痛発症の分子メカニズムの解明を目的として膝関節疼痛の重症化におけるオステオポンチンの生理機能の解析を行うことを目的とした。オステオポンチンはGRGDSモチーフを有するタンパク質で、インテグリン(alpha-v beta-III)ならびにCD44がその受容体であることが示されている。私たちは、滑膜中に存在する間葉系幹細胞が、これら受容体を発現していることを明らかとした。そこで、間葉系幹細胞が膝疼痛の軽減または増悪に関与するかを調べるために、関節内炎症により膝疼痛を発症したラットモデルに対して間葉系幹細胞の関節内投与を行い、行動学的に疼痛のレベルの半定量解析(von Frey Hair test, Hotplate test, Incapacitance test)を行った。その結果、炎症誘導後早期の間葉系幹細胞の関節内投与により膝疼痛レベルの有意な改善が観察された。興味深いことに、関節炎症に伴う膝疼痛に対する間葉系幹細胞投与後の疼痛改善効果は、炎症誘導後急性期（1－5日以内）に間葉系幹細胞を投与した群にのみ観察され、炎症誘導後7日以降に間葉系幹細胞を投与した群では、有意な疼痛改善効果が観察されなかった。膝関節外傷後における関節液中オステオポンチン濃度の一過的な上昇も、1-3日以内に観察されることは、両者の機能的相関を示唆していると考えている。今後も引き続いてオステオポンチンによる膝疼痛の制御の分子生物学的、細胞生物学的検討を行っていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Weekly injections of Hylan G-F 20 delay cartilage degeneration inpartial meniscectomized rat knees. (2016)
  • Author(s): Yanagisawa K, Muneta T, Ozeki N, Nakagawa Y, Udo M, Saito R, Koga H, Tsuji K, Sekiya I.
  • Journal Title: BMC Musculoskelet Disord. Volume: 17 Pages: 188
  • DOI: 10.1186/s12891-016-1051-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transplantation of autologous synovial mesenchymal stem cells promotes meniscus regeneration in aged primates. (2016)
  • Author(s): Kondo S, Muneta T, Nakagawa Y, Koga H, Watanabe T, Tsuji K, Sotome S, Okawa A, Kiuchi S, Ono H, Mizuno M, Sekiya I.
  • Journal Title: J Orthop Res. Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1002/jor.23211
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Monoiodoacetic acid induces arthritis and synovitis in rats in a dose- and time-dependent manner: proposed model-specific scoring systems. (2016)
  • Author(s): Udo M, Muneta T, Tsuji K, Ozeki N, Nakagawa Y, Ohara T, Saito R, Yanagisawa K, Koga H, Sekiya I.
  • Journal Title: Osteoarthritis Cartilage Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.joca.2016.02.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Platelet-derived growth factor (PDGF)-AA/AB in human serum are potential indicators of the proliferative capacity of human synovial mesenchymal stem cells. (2015)
  • Author(s): Mizuno M, Katano H, Otabe K, Komori K, Matsumoto Y, Fujii S, Ozeki N, Tsuji K, Koga H, Muneta T, Matsuyama A, Sekiya
  • Journal Title: Stem Cell Res Ther. Volume: 6 Pages: 243
  • DOI: 10.1186/s13287-015-0239-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elimination of BMP7 from the developing limb mesenchyme leads to articular cartilage degeneration and synovial inflammation with increased age. (2015)
  • Author(s): Abula K, Muneta T, Miyatake K, Yamada J, Matsukura Y, Inoue M, Sekiya I, Graf D, Economides AN, Rosen V, Tsuji K
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 589 Pages: 1240-8
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.04.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Different methods of detaching adherent cells significantly affect the detection of stem cell antigens in synovial mesenchymal stem cells. (2016)
  • Author(s): Miyoko Ojima, Kunikazu Tsuji, Koji Otabe, Masafumi Horie, Hideyuki Koga, Ichiro Sekiya, and Takeshi Muneta
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International
  • Place of Presentation: Amsterdam Netherlands
  • Year and Date: 2016-03-31 – 2016-04-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dynamic analysis of inflammatory cells in synovial fluid after index anterior cruciate ligament reconstruction surgery. (2016)
  • Author(s): Kaori Nakamura, Kunikazu Tsuji, Hiroki Katagiri, Makiko Inoue, Miyoko Ojima, Ichiro Sekiya, Takeshi Muneta
  • Organizer: Osteoarthritis Research Society International
  • Place of Presentation: Amsterdam Netherlands
  • Year and Date: 2016-03-31 – 2016-04-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 滑膜由来間葉系幹細胞を特徴付ける表面抗原の網羅的解析 (2016)
  • Author(s): 辻 邦和、尾島美代子、小田邉浩二、堀江雅史、古賀英之、関矢一郎、宗田 大
  • Organizer: 軟骨代謝学会
  • Place of Presentation: 広島県広島市、広島大学応仁会館
  • Year and Date: 2016-02-19 – 2016-02-20
• [Presentation] ラット変形性膝関節疼痛モデルの膝関節・膝周囲組織の脊髄後根神経節での組織学的検討 (2015)
  • Author(s): 宇土美於、 辻邦和、 大関信武、 星野傑、 山﨑勇大、 関矢一郎、 宗田大
  • Organizer: 日本運動器疼痛学会
  • Place of Presentation: 愛知県名古屋市、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-12-12 – 2015-12-13
• [Presentation] 滑膜由来間葉系幹細胞を特徴付ける表面抗原の網羅的解析 (2015)
  • Author(s): 辻 邦和、尾島美代子、小田邉浩二、堀江雅史、古賀英之、関矢一郎、宗田 大
  • Organizer: 日本運動器移植、再生医学研究会
  • Place of Presentation: 山口県宇部市、ANAクラウンプラザホテル
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-26
• [Presentation] 細胞剥離法の差異が滑膜由来間葉系幹細胞の表面抗原解析の結果に及ぼす影響 (2015)
  • Author(s): 尾島美代子、辻邦和、小田邉浩二、 堀江雅史、古賀英之、 関矢一郎、宗田 大
  • Organizer: 日本運動器移植、再生医学研究会
  • Place of Presentation: 山口県宇部市、ANAクラウンプラザホテル
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-26