2015 Fiscal Year Annual Research Report
古典的グリア細胞機能に着目した慢性疼痛発現メカニズムの解明とその治療法への応用
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25460724
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
大澤 匡弘 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (80369173)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 昇平 川崎医科大学, 医学部, 助教 (90433226)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アストロサイト / 乳酸 / Rhoキナーゼ / プロテインキナーゼC / DREADD / 神経障害性疼痛 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、神経障害性疼痛モデル動物の機械痛覚過敏は、脊髄のアストロサイトから放出される乳酸により維持されることを明らかにし、アストロサイト－ニューロン乳酸シャトル（ANLS）の異常により神経障害性疼痛が発現している可能性を見出した。最終年度では、アストロサイトがニューロンに対して、どのような様式で機能変化させるかについて明らかにすることを目的とした。まず、アストロサイトのみの活性化により痛覚過敏を起こすかについて、Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drug （DREADD）技術を用いた。脊髄後角浅層へアデノ随伴ウィルス（AAV-GFAP-hM3Dq-HA-mCitrate）を局所感染させると、アストロサイト特異的にhM3Dqを強制発現させることに成功した。この動物を用いてhM3Dqのリガンドであるclozapine-N-oxide（CNO）を腹腔内投与すると、投与後2時間をピークとする触刺激に対する閾値の低下、つまり圧痛覚過敏が認められた。このアストロサイト特異的活性化による痛覚閾値の低下は、モノカルボン酸トランスポーターの阻害薬により抑制されたことから、乳酸が痛覚過敏を引き起こす物質であることも明らかにした。次に、神経障害時に見られる脊髄後角のアストロサイトの活性化が、どのような機構により引き起こされ、神経細胞の機能へどのように影響を与えているかについて検討を行った。神経障害に見られるアストロサイトの活性化は、プロテインキナーゼ（PK）の中でも、Rhoキナーゼが関与しており、PKCは関与が低いことを見出した。また、神経障害により脊髄後角ではPKCのリン酸化が上昇し、これはRhoキナーゼの阻害およびアストロサイトの抑制により消失することから、神経障害時の痛覚過敏の形成や維持に重要であるPKCのリン酸化は、Rhoキナーゼによるアストロサイトの活性化によることを明らかにした。
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Research Products
(17 results)
