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2015 Fiscal Year Annual Research Report

古典的グリア細胞機能に着目した慢性疼痛発現メカニズムの解明とその治療法への応用

Research Project

Project/Area Number 25460724
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

大澤 匡弘  名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (80369173)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山本 昇平  川崎医科大学, 医学部, 助教 (90433226)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywordsアストロサイト / 乳酸 / Rhoキナーゼ / プロテインキナーゼC / DREADD / 神経障害性疼痛
Outline of Annual Research Achievements

前年度までに、神経障害性疼痛モデル動物の機械痛覚過敏は、脊髄のアストロサイトから放出される乳酸により維持されることを明らかにし、アストロサイト-ニューロン乳酸シャトル(ANLS)の異常により神経障害性疼痛が発現している可能性を見出した。最終年度では、アストロサイトがニューロンに対して、どのような様式で機能変化させるかについて明らかにすることを目的とした。まず、アストロサイトのみの活性化により痛覚過敏を起こすかについて、Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drug (DREADD)技術を用いた。脊髄後角浅層へアデノ随伴ウィルス(AAV-GFAP-hM3Dq-HA-mCitrate)を局所感染させると、アストロサイト特異的にhM3Dqを強制発現させることに成功した。この動物を用いてhM3Dqのリガンドであるclozapine-N-oxide(CNO)を腹腔内投与すると、投与後2時間をピークとする触刺激に対する閾値の低下、つまり圧痛覚過敏が認められた。このアストロサイト特異的活性化による痛覚閾値の低下は、モノカルボン酸トランスポーターの阻害薬により抑制されたことから、乳酸が痛覚過敏を引き起こす物質であることも明らかにした。次に、神経障害時に見られる脊髄後角のアストロサイトの活性化が、どのような機構により引き起こされ、神経細胞の機能へどのように影響を与えているかについて検討を行った。神経障害に見られるアストロサイトの活性化は、プロテインキナーゼ(PK)の中でも、Rhoキナーゼが関与しており、PKCは関与が低いことを見出した。また、神経障害により脊髄後角ではPKCのリン酸化が上昇し、これはRhoキナーゼの阻害およびアストロサイトの抑制により消失することから、神経障害時の痛覚過敏の形成や維持に重要であるPKCのリン酸化は、Rhoキナーゼによるアストロサイトの活性化によることを明らかにした。

  • Research Products

    (17 results)

All 2016 2015

All Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 3 results)

  • [Presentation] The analysis of hyperalgesia by L-lactate from spinal astrocytes.2016

    • Author(s)
      Keisuke Miyamoto, Kei-ichiro Ishikura, Kazuhiko Kume, Masahiro Ohsawa
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2016-03-09 – 2016-03-11
  • [Presentation] Involvement of L-lactate reduction in the cognitive impairment of diabetic mice.2016

    • Author(s)
      Junya Maruoka, Shinya Kato, Kei-ichiro Ishikura, Kazuhiko Kume, Masahiro Ohsawa
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2016-03-09 – 2016-03-11
  • [Presentation] The mechanism of spinal phosphorylation of protein kinase C in the neuropathic pain2016

    • Author(s)
      Kei-ichiro Ishikura, Masahiro Ohsawa, Kazuhiko Kume
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2016-03-09 – 2016-03-11
  • [Presentation] 社会的敗北ストレスによる痛覚閾値の低下に対するduloxetineの効果とACC領域のNA神経の関与2016

    • Author(s)
      北尾優花、粂和彦、大澤匡弘
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2016-03-09 – 2016-03-11
  • [Presentation] 脊髄ニューロンーグリア乳酸シャトルの痛覚制御における役割2015

    • Author(s)
      宮本啓補、石倉啓一郎、飯尾彩花、粂和彦、大澤匡弘
    • Organizer
      第128回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター(大阪)
    • Year and Date
      2015-11-20 – 2015-11-20
  • [Presentation] 神経障害性疼痛に対するメサドンの効果2015

    • Author(s)
      飯尾彩加、粂和彦、大澤匡弘
    • Organizer
      第128回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター(大阪)
    • Year and Date
      2015-11-20 – 2015-11-20
  • [Presentation] 神経障害性疼痛におけるリン酸化PKCγの関与2015

    • Author(s)
      石倉啓一郎、粂和彦、大澤匡弘
    • Organizer
      第128回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター(大阪)
    • Year and Date
      2015-11-20 – 2015-11-20
  • [Presentation] 社会的敗北ストレスによる痛覚閾値の低下に対するduloxetinの効果2015

    • Author(s)
      北尾優花、粂和彦、大澤匡弘
    • Organizer
      第128回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター(大阪)
    • Year and Date
      2015-11-20 – 2015-11-20
  • [Presentation] 糖尿病マウスの認知機能障害におけるL-乳酸の関与2015

    • Author(s)
      丸岡純也、加藤慎也、粂和彦、大澤匡弘
    • Organizer
      第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会 合同年会
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀(東京)
    • Year and Date
      2015-09-24 – 2015-09-26
  • [Presentation] L-Lactate induces sensitization of spinal nociceptive transmission in the mouse.2015

    • Author(s)
      Masahiro Ohsawa, Keisuke Miyamoto, Kei-ichiro Ishikura, Ayaka Iio, Kazuhiko Kume
    • Organizer
      4th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
    • Place of Presentation
      台北(台湾)
    • Year and Date
      2015-09-20 – 2015-09-22
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 慢性疼痛発現における脳内痛覚伝達系の亢進の関与2015

    • Author(s)
      大澤匡弘、宮本啓補、石倉啓一郎、粂和彦
    • Organizer
      第9回日本緩和医療薬学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2015-09-03 – 2015-09-04
    • Invited
  • [Presentation] 悪液質とサルコペニアの進展予防とQOLの改善2015

    • Author(s)
      大澤匡弘、粂和彦
    • Organizer
      第9回日本緩和医療薬学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2015-09-03 – 2015-09-04
    • Invited
  • [Presentation] 社会的敗北ストレスモデルマウスにおける痛み閾値の低下2015

    • Author(s)
      北尾優花、粂和彦、大澤匡弘
    • Organizer
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2015
    • Place of Presentation
      東京大学薬学部(東京)
    • Year and Date
      2015-08-26 – 2015-08-26
  • [Presentation] 乳酸による痛覚過敏に関与する細胞内情報伝達系の解析2015

    • Author(s)
      宮本啓補、石倉啓一郎、飯尾彩加、粂和彦、 大澤匡弘
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2015
    • Place of Presentation
      日本大学薬学部(千葉)
    • Year and Date
      2015-08-24 – 2015-08-25
  • [Presentation] The involvement of spinal L-lactate on the neuropathic pain in mice2015

    • Author(s)
      Keisuke Miyamoto, Kei-ichiro Ishikura, Kazuhiko Kume, Masahiro Ohsawa
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      2015-07-28 – 2015-07-31
  • [Presentation] Effect of Chrysanthemum FlowerKikuka on the animal model of cancer cachexia.2015

    • Author(s)
      Masahiro Ohsawa, Tomoyasu Murakami, Junya Maruoka, Toshiaki Makino, Naoharu Mori, Takashi Higashiguchi, Kazuhiko Kume
    • Organizer
      第16回アジア静脈経腸栄養学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      2015-07-24 – 2015-07-26
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Cancer cachexia and insulin resistance; Evidence from basic research.2015

    • Author(s)
      Masahiro Ohsawa, Junya Maruoka, Kazuhiko Kume
    • Organizer
      第16回アジア静脈経腸栄養学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      2015-07-24 – 2015-07-26
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2017-01-06  

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