2015 Fiscal Year Annual Research Report
高KmADH3の慢性Alc摂取下でのAlc代謝とAlc性障害発症における役割
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25460879
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
長谷場 健 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50156329)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秋元 敏雄 日本医科大学, 医学部, 准教授 (30184112)
丸山 基世 日本医科大学, 医学部, 助教 (60709757)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アルコール代謝 / ADH1 / ADH3 / アルコール性肝障害 / アルコール依存症 / ピラゾール感受性 / 慢性アルコール摂取 / ノックアウトマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
先に、10％EtOH水４ケ月摂取[4M]のAdh3-/- (A3E)は Wild (WE)に比べて肝の大型脂肪変性が微弱であったと報告したが、ADH3のAlc性肝障害への寄与を明らかにするため、1ヶ月[1M]ならびに1年[1Y]のEtOH摂取条件を加え検討を行った。[1Y]では、肝のマクロ所見でWEがA1Eに比べ脂肪変性が強く、腫脹や結節様変性などが見られた。血液生化学検査では、WEで 水摂取（WW)に比べてASTならびにALTの上昇が見られたが、A3Eでは見られなかった。以上のことから、ADH3はAlc性肝障害の発症に関与することが示唆された。[1M]では、いずれの酵素活性も両マウス種でEtOH摂取の影響は見られなかった。一方、A1E はA1Wに比べてAST, ALT, CKの有意な上昇がみられた。また、EtOH禁断により激しい退薬症状が観察され、1ヶ月以上の摂取で死亡した。これらのことからADH1はBACを低下させることによってAlc性臓器障害および依存症発症を防御し、EtOH摂取の継続を可能にすることがわかった。EtOH4g/kg投与下でのAlc代謝速度（EDR：mg/kg/h）を4-methylpyrazole(4MP)投与の有無で検討した結果、[1M]でいずれのマウス種もEDRが増大し｛WW:418.2±69.5;WE:553.7±25.1（32.4%）、A3W:449.5±9.7;A3E:576.0±32.7 (28.1%)、A1W:85.5±22.4 ;A1E:203.8±59.9(138.4%）｝、A1の増大が2.4倍と著しかった。４MP感受性EDRはWWで59.4％、A3Wで69.8％、A1Wで12.3％を占めたが、WEでは57.2％、A3Eで77.0％、A1Eで53.2％となり、A3EでのADH1ならびにA1EでのADH3の寄与の増大が示唆された。
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