老化促進受容体への結合因子に注目した老化関連心血管病の病態解明と病態制御の試み

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460906
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 金岡 知彦 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (70551258)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 戸谷 義幸 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (30237143) ; 田村 功一 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40285143)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: シグナル伝達 / 生理活性 / 循環器・高血圧 / 生体分子 / トランスレーショナルリサーチ

Outline of Annual Research Achievements

本研究では，老化関連心血管病の病態解明，新規治療開発のために，研究分担者の田村，戸谷とともに，『AT1受容体情報伝達系の病的刺激による過剰活性化に対する内在性抑制機序を担う受容体結合分子』として機能している可能性があるATRAPに着目して，以下の多面的な検討を行っている．(1) ATRAPの発現・活性調節による老化関連遺伝子制御の検討，(2) 老化の病態モデルにおけるATRAP調節機序の検討，(3) 発生工学的手法を用いた臓器特異的ATRAP過剰発現マウスおよびATRAP欠損マウスでの老化および老化にともなう心血管病の病態の検討と新たな老化関連病態モデル動物としての検討，(4) ヒトでの老化にともなう心血管病の病態における組織局所でのATRAP発現の検討．
平成27年度は，特に老化の病態モデルにおけるATRAP調節機序の検討を行った．老年病態モテル動物（SAM マウス，Klotho マウス，SMP30/GNL 欠損マウス，KKAy糖尿病マウス，db/db糖尿病マウスなど）におけるATRAPの組織特異的発現調節について検討した．また，老化高血圧モデル動物でのATRAP遺伝子発現調節異常についての検討を進め，ヒト本態性高血圧のモデル動物である自然発症高血圧ラット（SHR）やDahl食塩感受性高血圧ラットにおいて，高血圧にともなう組織特異的なATRAP発現抑制状態の存在と降圧薬による臓器障害の改善における組織特異的な内在性ATRAP発現回復効果の関与を明らかにした．

Research Products

• [Journal Article] Effects of pitavastatin add-on therapy on chronic kidney disease with albuminuria and dyslipidemia. (2015)
  • Author(s): Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Toya Y, Umemura S.
  • Journal Title: Lipids Health Dis. Volume: 14 Pages: 161
  • DOI: 10.1186/s12944-015-0164-5.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] TLR4 as a possible key regulator of pathological vascular remodeling by Ang II receptor activation. (2015)
  • Author(s): Tamura K, Kanaoka T, Kobayashi R, Ohki K, Ohsawa M.
  • Journal Title: Hypertens Res. Volume: 38 Pages: 642-643
  • DOI: 10.1038/hr.2015.65.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effects of the oriental herbal medicine Bofu-tsusho-san in obesity hypertension: a multicenter, randomized, parallel-group controlled trial (ATH-D-14-01021.R2). (2015)
  • Author(s): Azushima K, Tamura K, Haku S, Wakui H, Kanaoka T, Ohsawa M, Uneda K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Maeda A, Hashimoto T, Oshikawa J, Kobayashi Y, Nomura K, Azushima C, Takeshita Y, Fujino R, Uchida K, Shibuya K, Ando D, Tokita Y, Fujikawa T, Toya Y, Umemura S.
  • Journal Title: Atherosclerosis. Volume: 240 Pages: 297-304
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.01.025.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Renal tubule angiotensin II type 1 receptor-associated protein promotes natriuresis and inhibits salt-sensitive blood pressure elevation. (2015)
  • Author(s): Wakui H, Uneda K, Tamura K, Ohsawa M, Azushima K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Kanaoka T, Tsurumi-Ikeya Y, Matsuda M, Haruhara K, Nishiyama A, Yabana M, Fujikawa T, Yamashita A, Umemura S.
  • Journal Title: J Am Heart Assoc. Volume: 4 Pages: e001594
  • DOI: 10.1161/JAHA.114.001594.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Toward development of novel therapeutic approach via functionally selective modulation of angiotensin receptor signaling: Focus on angiotensin receptor-binding protein ATRAP． (2015)
  • Author(s): 田村功一，涌井広道，小豆島健護，畝田一司，白 善雅，小林 竜，大城光二，春原浩太郎，金口 翔，大澤正人，前田晃延，金岡知彦，松田みゆき，山下暁朗，梅村 敏．
  • Organizer: 第38回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: ひめぎんホール，愛媛県，松山市
  • Year and Date: 2015-10-10 – 2015-10-12
  • Invited
• [Presentation] Angiotensin receptor-binding protein ATRAP as a possible candidate for therapeutic strategy of functionally selective modulation of angiotensin receptor signaling. (2015)
  • Author(s): Tamura K, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Kobayashi R, Ohki K, Haku S, Haruhara K, Kinguchi S, Ohsawa M, Maeda A, Kanaoka T, Umemura S.
  • Organizer: American Heart Association and American Stroke Association Council on Hypertension 2015 Scientific Sessions.
  • Place of Presentation: Washington DC, 米国
  • Year and Date: 2015-09-16 – 2015-09-19
  • Int'l Joint Research