Ｈｓｐ２７とＳＰＡＲＣ蛋白質の同定・機能解析と大腸癌における意義解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460958
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 内藤 裕二 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00305575)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内山 和彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50298428) ; 高木 智久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70405257) ; 伊藤 友子 (大矢友子) 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80329648)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 大腸癌 / メチルグリオキザール / 熱ショックタンパク質

Outline of Annual Research Achievements

わが国の大腸癌罹患率は急増しており、早期診断・治療に加え、大腸癌予防に向けた取り組みは緊喫の臨床的課題である。これまでの大腸癌バイオマーカー研究により、糖尿病、酸化ストレスで増加するメチルグリオキザールにより翻訳後修飾を受けた熱ショック蛋白質27（Hsp27）ならびに日常的運動により骨格筋から分泌され、大腸癌抑制に作用するマイオカインSPARCを世界で初めて同定した。これら２つのシーズ（修飾Hsp27とSPARC）を基盤に、これら蛋白質の大腸発癌に作用する分子機構解析を進め、大腸癌早期診断ならびに予防戦略に有用なバイオマーカーの確立を目指した研究を３年間に実施し、以下の成果を得た。
１）MG修飾Hsp27蛋白質と SPARC蛋白質の細胞生物学的意義：Hsp27とMG修飾Hsp27、リン酸化Hsp27の導入細胞を確立し、細胞内マトリックスとの反応ではMG修飾Hsp27はアクチンと結合し、がん細胞の流動的遊走能に影響することを明らかにした。
２）大腸癌微小環境におけるHsp27蛋白質と SPARC蛋白質の相互作用：アゾキシメタン＋DSS腸炎を作製し、炎症発癌モデルを作製した。癌微小環境の評価のため、炎症関連遺伝子（IL-1β、TNFα、iNOSなど）、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT1、DNMT2など）、腫瘍抑制遺伝子の発現を評価し、MG修飾Hsp27蛋白質量、SPARC蛋白質量と比較し、SPARC蛋白質が大腸癌発生に抑制的に作用することを明らかにした。
３）臨床検体を用いたMG修飾Hsp27蛋白質、SPARC蛋白質の予防・診断マーカーとしての意義の検討：大腸内視鏡を受けた患者の保存血清検体を持ちいて、SPARC蛋白質の血中濃度を測定したが、一定の傾向は見られなかった。

Research Products

• [Journal Article] Rapamycin Improves Mortality Following Intestinal Ischemia-Reperfusion via the Inhibition of Remote Lung Inflammation in Mice. Digestion. 2015;92:211-9. (2015)
  • Author(s): Iida T, Takagi T, Katada K, Mizushima K, Fukuda W, Kamada K, Uchiyama K, Handa O, Ichikawa H, Naito Y, Itoh Y.
  • Journal Title: Digestion Volume: 92 Pages: 211-219
  • DOI: 10.1159/000439300
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Peptidomic analysis via one-step direct transfer technology for colorectal cancer biomarker discovery (2015)
  • Author(s): Uchiyama K, Naito Y, Yagi N, Mizushima K, Higashimura Y, Hirai Y, Okayama T, Yoshida N, Katada K, Kamada K, Handa O, Ishikawa T, Takagi T, Konishi H, Nonaka D, Asada K, Tanaka K, Nakanishi M, Otsuji E, Itoh Y.
  • Journal Title: J Proteomics Bioinform Volume: S5 Pages: 1-8
  • DOI: 10.4172/jpb.S5-005
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The therapeutic potential of carbon monoxide for inflammatory bowel disease. (2015)
  • Author(s): Takagi T, Uchiyama K, Naito Y.
  • Journal Title: Digestion. Volume: 91 Pages: 12-18
  • DOI: 10.1159/000368765
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Propionate Promotes Fatty Acid Oxidation through the Up-Regulation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha in Intestinal Epithelial Cells. (2015)
  • Author(s): Higashimura Y, Naito Y, Takagi T, Uchiyama K, Mizushima K, Yoshikawa T.
  • Journal Title: J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) Volume: 61 Pages: 511-515
  • DOI: 10.3177/jnsv.61.511
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 炎症病態とSPARCの関与についての検討 (2015)
  • Author(s): 田中 信、髙木智久、内山和彦、堀田祐馬、水島かつら、東村泰希、岡山哲也、鎌田和浩、堅田和弘、石川 剛、半田 修、内藤裕二、伊藤義人.
  • Organizer: 第57回日本消化器病学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-10-09
• [Presentation] 大腸炎症病態におけるSecreted Protein Acidic and Rich in Cystein (SPARC)の役割 (2015)
  • Author(s): 田中 信，髙木智久，内山和彦，豊川優希，堀田祐馬，水島かつら，東村泰希，岡山哲也，堅田和弘，半田 修，石川 剛，内藤裕二，伊藤義人．
  • Organizer: 第52回日本消化器免疫学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-07-31
• [Presentation] マウス実験腸炎モデルにおけるSPARCの役割 (2015)
  • Author(s): 田中 信、髙木智久、内藤裕二、内山和彦、堀田祐馬、水島かつら、東村泰希、吉田直久、鎌田和浩、堅田和弘、石川 剛、半田 修、小西英幸、伊藤義人.
  • Organizer: 第101回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2015-04-24
• [Book] 消化管（おなか）は泣いています (2016)
  • Author(s): 内藤裕二
  • Total Pages: 253
  • Publisher: ダイヤモンド社
• [Book] 人生を変える賢い腸のつくり方 (2016)
  • Author(s): 内藤裕二
  • Total Pages: 253
  • Publisher: ダイヤモンド社