2014 Fiscal Year Research-status Report
炎症性腸疾患マクロファージのエピゲノム制御機構の解明と臨床応用
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25460960
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
小林 拓 北里大学, 北里研究所病院, 研究員 (10424144)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中野 雅 北里大学, 北里研究所病院, 部長(医師) (50265807)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 腸管マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腸管マクロファージのエピジェネティック制御を明らかにする試みを行っている。具体的には正常・炎症性腸疾患の腸管マクロファージそれぞれのエピゲノムプロファイリングを①FAIRE-seq②ChIP-seq③RNA-seq、を利用して明らかにする試みを行っている。まず組織のFAIRE-seqよって、ヒト腸管組織では、他臓器とは異なるエピジェネティックな変化をきたしていることが判明した。また、疾患感受性遺伝子のひとつSBNO2（(Strawberry notch homolog 2)：rs2024092ははヒト 粘膜固有層CD33+マクロファージのオープンクロマチン部位に存在するということが分かり、興味深い知見と思われた。
本研究ではさらにこのエピゲノム研究の臨床応用を目指し、HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤を基材としたナノ粒子製剤の制作を試みている。はじめにHDAC阻害剤のMS275のIL-12p40抑制効果に着目したが、そのナノ粒子化が技術上困難であったため、他のHDAC阻害剤（Belinostat、Panovinostat、Mocetinostat、Panovinostat、Volinostat）についてまず骨髄由来マクロファージにおける有用性を検討した。サイトカインIL-12p40産生抑制効果は，Belinostatでもっとも有効であった。急性DSS腸炎モデルにおいてナノ粒子化Belinostatは急性DSS腸炎に対して有効な傾向を認めており，現在追試を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
腸管マクロファージの研究に進む前にまず組織レベルでのエピジェネティクス制御の研究を優先していること、メガデータの解析に時間を要することから、ヒト腸管マクロファージ、特に炎症性腸疾患特異的変化を十分に解析する段階に至っていない。
また、MS275のIBDにおける治療応用を目指し研究を開始したが、そのナノ粒子化が技術上困難であったため、他のHDAC阻害剤について検討することとした。構造式からナノ粒子化の可能性を慎重に検討しなおした上で、他のHDAC阻害剤Belinostat、Panovinostat、Mocetinostat、Panovinostat、Volinostatについてまず骨髄由来マクロファージにおける有用性を検討することからやり直し、慎重にすすめている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト腸管マクロファージ、特に炎症性腸疾患特異的変化を十分に解析する段階に至っていないものの、腸管組織特異的な変化を見出すことはそれ自体に重要であり、またマクロファージ特異的、炎症性腸疾患マクロファージ特異的制御機構を解析する前に十分な知見を得ておくことは必要と考えるため、慎重に研究を進めていく。
HDAC阻害剤についてはBelinostatのナノ粒子化には成功し、急性・慢性DSS腸炎モデル、もしくはナイーブT細胞移入モデルにおける有用性を検討していく。
既にもうひとつPanovinostatについてもナノ粒子化に成功しつつある。本薬剤は米国にて多発性骨髄腫に対する使用認可がされ、ヒトへの使用が現実化された。そのため副作用を減じうるナノ化panovinostatは、炎症性腸疾患についての臨床応用も現実的であり、その開発を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
今回はじめにHDAC阻害剤のMS275のIL-12p40抑制効果に着目し、MS275のIBDにおける治療応用を目指し研究を開始したが、そのナノ粒子化が技術上困難であったため、他のHDAC阻害剤について検討することとした。このことが２０１３年度の研究の遅れをきたしたことが大きな要因である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
現在は他のHDAC阻害剤、特にBelinostatとpanovinostatのナノ粒子化が進展したため、残りの期間で腸炎モデルにおける有用性を確認する際に使用予定である。
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[Journal Article] Modified bowel preparation regimen for use in second-generation colon capsule endoscopy in patients with ulcerative colitis.2014
Author(s)
Usui S, Hosoe N, Matsuoka K, Kobayashi T, Nakano M, Naganuma M, Ishibashi Y, Kimura K, Yoneno K, Kashiwagi K, Hisamatsu T, Inoue N, Serizawa H, Hibi T, Ogata H, Kanai T
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Journal Title
Dig Endosc
Volume: 26
Pages: 665-672
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] NFIL3 deficient mice develop microbiota dependent, IL-12/23 driven spontaneous colitis.2014
Author(s)
Kobayashi T, Russo SM, Steinbach EC, Russo SM, Matsuoka K, Nochi T, Maharshak N, Borst LB, Hostager B, Garcia-Martinez JV, Rothman PB, Kashiwada M, Sheikh SZ, Murray PJ, Plevy SE
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Journal Title
J Immunol
Volume: 192
Pages: 1918-1927
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Innate PI3K p110δ regu lates Th1/Th17 development and microbiota-dependent colitis.2014
Author(s)
Steinbach EC, Kobayashi T, Russo SM, Sheikh SZ, Gipson G, Kennedy S, Uno JK, Mishima Y, Borst LB, Liu B, Herfarth H, Ting J, Sartor RB, Plevy SE
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Journal Title
J Immunol
Volume: 192
Pages: 3958-3968
DOI
Peer Reviewed
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