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2013 Fiscal Year Research-status Report

ウイルス肝癌微小環境のMDSC、TAM、Treg誘導機構解明による治療法開発

Research Project

Project/Area Number 25460970
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

近藤 泰輝  東北大学, 大学病院, 助教 (70455822)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 嘉数 英二  東北大学, 東北メディカルメガバンク機構, 非常勤講師 (20509377)
小暮 高之  東北大学, 大学病院, 助教 (70400330)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords肝細胞癌 / 免疫細胞 / 免疫抑制細胞 / MDSCs / PS-L1
Research Abstract

肝細胞癌患者より末梢血、肝臓浸潤リンパ球、腫瘍内浸潤リンパ球を単離し、PD-L1陽性、MDSCsの頻度を7カラーフローサイトメトリーにて解析した。結果肝がん患者の末梢血において、PD-L1陽性MDSCsの割合は健常者と比較して有意に増加していた。中でもTNM4の患者において他のステージの患者と比較して有意に増加していた。一方でPD-L1陽性MDSCsの割合はPBMCsと比較して有意に増加していた。
5種類の肝がん細胞株、他癌細胞株、ヒトプライマリー肝細胞と液性因子のみ通過できる条件下(トランスウェル共培養系)でPBMCsを72時間共培養した。結果、肝癌細胞株との共培養にて有意にPD-L1陽性MDSCsは増加した。この中でも強くMDSCsを分化誘導する肝癌細胞株があることを見つけた。既知のMDSCs誘導因子とされるG-CSF、GM-CSF、IL-1β、IL-6、VEGF等10種類のmRNAをreal-time PCRにて測定した。VEGF等がMDSCsの有力な分化誘導因子の候補として同定された。
FACS Aria 2を用いてMDSCs分化前駆細胞の候補ほ同定を行った。各種単球系前駆細胞などを分離して肝がん細胞株と共培養したところimMCsが有力な前駆細胞として同定された。他の細胞についても更に検討を加える予定である。また、分化誘導因子であるが、既知のものだけでなく未知の因子、ウイルス因子なども関与する可能性を考えて検討する予定である。現時点でウイルス複製肝がん細胞株の系の準備がされている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

多数の肝細胞癌患者の解析を施行した結果、肝細胞患者において有意にMDSCsの増加が確認された。また、その誘導因子の一部も明らかとなっている。また、MDSCsへ分化する細胞分画も明らかとなっておりここまでの達成度はおおむね順調であると思われる。

Strategy for Future Research Activity

さらに検討肝細胞癌患者症例数を増やすとともに、in vitroで網羅的解析で未知のMDSCs誘導因子の探索を行う。VEGFのノックダウン、強制発現などで、肝癌細胞によるMDSCs分化が影響をうけるかの解析を行う。また、NOGマウスに肝癌細胞株とMDSCsを移植することにより肝癌の増殖に影響を及ぼすか、またMDSCsの機能に影響を及ぼすかを解析する。Tregs頻度との相関関係や、各種治療介入を行った際の頻度変化を解析する予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

研究計画通り進んでいるが、中和抗体による阻害実験のみ、次年度にまわしたため中和抗体の購入を次年度まで延長してる。
MDSCs分化誘導因子の候補因子の同定が出来たため、その阻害実験としての中和抗体を購入するために使用する予定である。

  • Research Products

    (12 results)

All 2014 2013

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Involvement of microRNA-29a in epigenetic regulation of transforming growth factor-β-induced epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma2014

    • Author(s)
      Kogure T, Kondo Y, Kakazu E, Ninomiya M, Kimura O, Shimosegawa T.
    • Journal Title

      Hepatol Res.

      Volume: 2014 Pages: -

    • DOI

      10.1111/hepr.12188.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sequential analysis of amino acid substitutions with hepatitis B virus in association with nucleoside/nucleotide analog treatment detected by deep sequencing.2014

    • Author(s)
      Ninomiya M, Kondo Y, Niihori T, Nagashima T, Kogure T, Kakazu E, Kimura O, Aoki Y, Matsubara Y, Shimosegawa T.
    • Journal Title

      Hepatol Res.

      Volume: 2014 Pages: -

    • DOI

      10.1111/hepr.12168.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 1(OH) vitamin D3 supplementation improves the sensitivity of the immune-response during Peg-IFN/RBV therapy in chronic hepatitis C patients-case controlled trial2013

    • Author(s)
      Kondo Y, Kato T, Kimura O, Iwata T, Ninomiya M, Kakazu E, Miura M, Akahane T, Miyazaki Y, Kobayashi T, Ishii M, Kisara N, Sasaki K, Nakayama H, Igarashi T, Obara N, Ueno Y, Morosawa T, Shimosegawa T.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: May 23;8(5):e63672. Pages: -

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0063672.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Distinct microRNAs expression profile in primary biliary cirrhosis and evaluation of miR 505-3p and miR197-3p as novel biomarkers2013

    • Author(s)
      Ninomiya M, Kondo Y, Funayama R, Nagashima T, Kogure T, Kakazu E, Kimura O, Ueno Y, Nakayama K, Shimosegawa T.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: Jun 12;8(6):e66086. Pages: -

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0066086.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The effect of branched chain amino acid formulation on keeping the serum albumin level in the course of hepatocellular carcinoma recurrence.2013

    • Author(s)
      Kakazu E, Kondo Y, Kogure T, Ninomiya M, Kimura O, Iwata T, Morosawa T, Iwasaki T, Shimosegawa T.
    • Journal Title

      Tohoku J Exp Med.

      Volume: 230(4) Pages: 191-196

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An imbalance of plasma amino acids in patients with cirrhosis disturbs the tricarboxylic acid cycle of dendritic cell.2013

    • Author(s)
      Kakazu E, Kondo Y, Kogure T, Ninomoiya M, Kimura O, Shimosegawa T
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 2013 Dec 10;3:3459. Pages: -

    • DOI

      10.1038/srep03459.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The direct effects of hepatitis C virus on the lymphoid cells2013

    • Author(s)
      Kondo Y and Shimosegawa T.
    • Journal Title

      World Journal of Gastroenterology

      Volume: Nov 28;19(44) Pages: 7889-7895.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] An appropriate amount of Sorafenib could suppress the myeloid derived suppressor cells (MDSC) and Tregs in HCC patients2013

    • Author(s)
      Kondo Y, Iwata T, Kimura O, Ninomiya M, Morosawa T, Kakazu E, Kogure T, Shimosegawa T
    • Organizer
      AASLD Annual Meeting
    • Place of Presentation
      ワシントン D.C. アメリカ合衆国
    • Year and Date
      20131031-20131105
  • [Presentation] B型肝炎治療の最前線 免疫反応解析によるETV-IFN Sequential療法効果の予測2013

    • Author(s)
      近藤 泰輝, 岩田 朋晃, 下瀬川 徹
    • Organizer
      日本肝臓学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20131009-20131010
  • [Presentation] ソラフェニブの血中濃度と免疫細胞動態からみた効果と副作用の関連2013

    • Author(s)
      近藤泰輝、岩田朋晃、下瀬川徹
    • Organizer
      日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130606-20130607
  • [Presentation] 肝細胞癌に誘導されたMyeloid-Derived Suppressor Cells(MDSCs)とPD-L1発現の関係2013

    • Author(s)
      岩田 朋晃, 近藤 泰輝, 木村 修, 二宮 匡史, 小暮 高之, 嘉数 英二, 諸沢 樹, 下瀬川 徹
    • Organizer
      日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130606-20130607
  • [Presentation] アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたmiR-221発現抑制による肝癌増殖制御 同所移植マウス肝癌モデルを用いたin vivo研究2013

    • Author(s)
      小暮 高之, 近藤 泰輝, 嘉数 英二, 二宮 匡史, 木村 修, 岩田 朋晃, 諸沢 樹, 岩崎 隆雄, 下瀬川 徹
    • Organizer
      日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130606-20130607

URL: 

Published: 2015-05-28  

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