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2014 Fiscal Year Research-status Report

ウイルス肝癌微小環境のMDSC、TAM、Treg誘導機構解明による治療法開発

Research Project

Project/Area Number 25460970
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

近藤 泰輝  東北大学, 大学病院, 助教 (70455822)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 嘉数 英二  東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 非常勤講師 (20509377)
小暮 高之  東北大学, 大学病院, 助教 (70400330)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
KeywordsHCC / MDSCs / HBV / HCV / PD-L1
Outline of Annual Research Achievements

HBV、HCVをはじめとした各種慢性肝疾患に併発した肝細胞癌患者より、末梢血単核球、肝臓浸潤リンパ球、腫瘍内浸潤リンパ球を単離し、PD-L1陽性、ミエロイド由来抑制細胞(MDSCs)頻度を多染色(7-カラー)フローサイトメトリーとFlowJo7.6ソフトを用いて解析した。結果、肝細胞癌患者の末梢血において、PD-L1陽性MDSCsの頻度は健常者と比較して有意に増加していた。またStageが進むとその頻度は増加していた。肝癌患者の予後を比較したところ、PD-L1陽性MDSCsが多い群は低い群と比較して有意に無再発生存期間が短いことが分かった。既存の腫瘍マーカーとの比較を現在行っている。現時点で、AFPとの相関関係はみられず、独立した因子として使用出来る可能性がある。また、プレリミナリーではあるが治療介入によりMDSCsが有意に減少することが分かった。
in vitroの解析では肝癌細胞株とのトランスウェルを用いたPBMCs培養で有意にMDSCsが増加することが分かった。既知のMDSCs分化誘導因子を検討したところ、VEGFとM-CSFが重要な因子として同定した。現在中和抗体を用いた阻害実験を施行中である。
MDSCsへの分化誘導がおこる前駆細胞の候補をみつけるため、FACS Aria 2を用いて解析を行っているが、現時点ではimMCsが有力な候補として同定された。
現在HBV複製肝細胞癌株においてMDSCs誘導因子の確認を行っている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

さらに症例数を増やして肝癌細胞患者の解析を施行した結果、健常者と比較して有意にMDSCsの頻度が高いことが明らかとなった。また、肝癌患者の無再発生存期間にもMDSCsの頻度が重要であることが分かった。治療介入によりMDSCsの頻度が有意に低下することも確認された。また、MDSCsへ分化誘導する前駆細胞の同定、また誘導候補因子が同定されておりここまでの達成度は概ね順調であると思われる。

Strategy for Future Research Activity

更に検討肝細胞癌患者症例数を増やすとともに、背景肝疾患による影響を詳しく解析していく。また、各種治療方法によってMDSCsの減少程度が異なるかについても確認を行っていく。また、MDSCsの分化誘導因子として有力なVEGFとM-CSFの検討を進めているが、患者血清においてこれらの因子の測定も行い、MDSCs頻度との相関を確認する。また、バイオマーカーとしての使用可能性について前向き検討の準備を進める。

  • Research Products

    (20 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 6 results,  Acknowledgement Compliant: 4 results) Presentation (12 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Radiation therapy has been shown to be adaptable for various stages of hepatocellular carcinoma2015

    • Author(s)
      Kondo Y, Kimura O and Shimosegawa T
    • Journal Title

      World J Gastroenterol.

      Volume: 21(1) Pages: 94-101

    • DOI

      10.3748/wjg.v21.i1.94.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Significant roles of regulatory T cells and myeloid derived suppressor cells in hepatitis B virus persistent infection and hepatitis B virus-related HCCs.2015

    • Author(s)
      Kondo Y and Shimosegawa T.
    • Journal Title

      Int J Mol Sci.

      Volume: 16(2) Pages: 3307-3322

    • DOI

      10.3390/ijms16023307.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Expression of EpCAM Increases in the Hepatitis B Related and the Treatment-Resistant Hepatocellular Carcinoma.2014

    • Author(s)
      Kimura O, Kondo Y, Kogure T, Kakazu E, Ninomiya M, Iwata T, Morosawa T, Shimosegawa T.
    • Journal Title

      BioMed Research International

      Volume: 2014 Pages: 172913

    • DOI

      10.1155/2014/172913.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] HPLC-UV method for determination of sorafenib and sorafenib N-oxide in human serum2014

    • Author(s)
      Shimada M, Okawa H, Maejima T, Yanagi T, Hisamichi K, Matsuura M, Akasaka K, Tsuchiya M, Kondo Y, Shimosegawa T, Mori M, Maekawa M, Suzuki H, Mano N.
    • Journal Title

      Tohoku J Exp Med.

      Volume: 233(2) Pages: 103-12

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] HCV infection enhances Th17 commitment, which could affect the pathogenesis of autoimmune diseases2014

    • Author(s)
      Kondo Y, Ninomiya M, Kimura O, Machida K, Funayama R, Nagashima T, Kobayashi K, Kakazu E, Kato T, Nakayama K, Lai MM, Shimosegawa T.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 9(6) Pages: e98521

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0098521.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The expression level of Myeloid differentiation factor 88 might be a significant biomarker for the prognosis of HCC patients2014

    • Author(s)
      Kondo Y, and Shimosegawa T.
    • Journal Title

      Translational Gastrointestinal Cancer

      Volume: 3(2) Pages: -

    • DOI

      10.3978/j.issn.2224-4778.2014.03.01

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] The frequency of HBV-specific IL10 production and MDSCs might predict the responsiveness of Entercavir-Interferon sequential therapy in chronic hepatitis B patients2014

    • Author(s)
      Yasuteru Kondo, Osamu Kimura, Tomoaki Iwata, Tatsuki Morosawa, Yasuyuki Fujisaka, Takayuki Kogure,Yu Nakagome,Tooru Shimosegawa
    • Organizer
      The 11Th JSH Single Topic Conference
    • Place of Presentation
      広島市
    • Year and Date
      2014-11-20 – 2014-11-21
  • [Presentation] PD-L1+ MDSCs are likely to become a new biomarker in hepatocellular carcinoma patients2014

    • Author(s)
      Tomoaki Iwata、Yasuteru Kondo、Osamu Kimura, Takayuki Kogure, Tatsuki Morosawa, Yasuyuki Fujisaka, Tooru Shimosegawa
    • Organizer
      AASLD2014 Annual Meeting
    • Place of Presentation
      ボストン、米国
    • Year and Date
      2014-11-07 – 2014-11-12
  • [Presentation] Down regulation of hsa-miR146b-5p might affect the immunopathogenesis of chronic hepatitis C patients2014

    • Author(s)
      Yasuteru Kondo, Masashi Ninomiya, Osamu Kimura, Takayuki Kogure, Yasuhito Tanaka, Yu Nakagome, Tomoaki Iwata, Tatsuki Morosawa, Yasuyuki Fujisaka, Tomoo Kobayashi, Tooru Shimosegawa
    • Organizer
      AASLD2014 Annual Meeting
    • Place of Presentation
      ボストン、米国
    • Year and Date
      2014-11-07 – 2014-11-12
  • [Presentation] 高度線維化症例におけるVitamin D補充の意義2014

    • Author(s)
      近藤泰輝、木村修、中込悠、小暮高之、岩田朋晃、諸沢樹、藤坂泰之、小林光樹、佐藤修一、木田真美、小林智夫、宮崎豊、城戸治、小原範之、三浦雅人、涌井裕太、五十嵐勇彦、下瀬川徹
    • Organizer
      JDDW2014
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2014-10-24 – 2014-10-26
  • [Presentation] B型肝炎の進展、発癌、ETV-IFN Sequential療法効果に影響を与える因子の同定2014

    • Author(s)
      近藤泰輝、木村修、中込悠、新妻宏文、二宮匡史、小暮高之、岩田朋晃、諸沢樹、藤坂泰之、渡辺大亮、小林智夫、下瀬川徹
    • Organizer
      JDDW2014
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2014-10-23 – 2014-10-26
  • [Presentation] HBcAg-specific IL10 production might be an important predictor for the responsiveness to Entercavir-Interferon sequential therapy in chronic hepatitis B patients2014

    • Author(s)
      Yasuteru Kondo, Osamu Kimura, Tomoaki Iwata, Tomoo Kobayashi, Yu Nakagome, Tatsuki Morosawa, Takayuki Kogure, Jun Inoue, Yasuhito Tanaka, Tooru Shimosegawa
    • Organizer
      HBV International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
    • Place of Presentation
      ロサンゼルス、米国
    • Year and Date
      2014-09-03 – 2014-09-06
  • [Presentation] 総会長主導企画2 腎疾患における臓器連関の機序と病態発症における意義 肝腎症候群の機序と病態2014

    • Author(s)
      近藤泰輝、下瀬川徹
    • Organizer
      日本腎臓学会総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-07-04 – 2014-07-06
    • Invited
  • [Presentation] 肝細胞癌の治療の現状と課題 基調講演2014

    • Author(s)
      近藤泰輝
    • Organizer
      日本病院薬剤師会 東北ブロック 第4回学術大会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2014-05-31 – 2014-06-01
    • Invited
  • [Presentation] CX3CL1-CX3CR1 axisはB型肝炎、肝癌の免疫病態に影響を与える2014

    • Author(s)
      近藤泰輝、木村修、岩田朋晃、二宮匡史、諸沢樹、小暮高之、藤坂泰之、新妻宏文、中込悠、下瀬川徹
    • Organizer
      第50回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-05-29 – 2014-05-30
  • [Presentation] 肝細胞癌免疫病態におけるPD-L1+ MDSCsの役割2014

    • Author(s)
      岩田朋晃、近藤泰輝、下瀬川徹
    • Organizer
      第50回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-05-29 – 2014-05-30
  • [Presentation] Hepatoma with HBV replication could attract CX3CR1+ NKG2Dlow NK cells and CX3CR1+PD-1+ CD8+ T cells2014

    • Author(s)
      Yasuteru Kondo, Osamu Kimura, Tomoaki Iwata, Tatsuki Morosawa, Masashi Ninomiya, Eiji Kakazu, Takayuki Kogure, Yasuhito Tanaka, Tooru Shimosegawa
    • Organizer
      DDW
    • Place of Presentation
      シカゴ、米国
    • Year and Date
      2014-05-03 – 2014-05-06
  • [Presentation] 進行肝細胞癌患者におけるソラフェニブ血中濃度と免疫病態解析2014

    • Author(s)
      近藤泰輝、岩田朋晃、木村修、諸沢樹、藤坂泰之、島田美樹、小暮高之、二宮匡史、下瀬川徹
    • Organizer
      第100回 日本消化器病学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-04-23 – 2014-04-26
  • [Remarks] 東北大学 消化器内科 ホームページ

    • URL

      http://www.gastroente.med.tohoku.ac.jp

  • [Remarks] Researchmap

    • URL

      http://researchmap.jp/read0139938/

URL: 

Published: 2016-05-27  

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