肝特異的microRNAの発現低下に伴う細胞内代謝物量変化とその肝癌治療への応用

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460979
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 近藤 祐嗣 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00572231)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 晴彦 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (60240305) ; 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90518945)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: microRNA / 肝癌 / 癌幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

進行肝癌の治療開発を目標として、メタボロームを応用してmicroRNA122(miR122)の発現変化と癌幹細胞の変化について検討を行った。miR122の発現は肝細胞癌では正常肝細胞に比べて減少していることが多く、これまでの検討で、miR122の発現が低いほど 癌の性質が悪いことが示唆されていた。
その原因をさらに明らかにするべく、miR122の低下した肝癌細胞あるいはmiR122を機能的にノックダウンしたマウスの組織を用いて、それらの細胞内での代謝物量の変化を網羅的にメタボローム解析に供したところ、アルギニン量が特徴的に上昇していることが示された。アルギニンは細胞外から細胞内に取り込まれるが、その際のトランスポートとしてSLC7A1 (別名CAT1)という輸送体を用いることが示されている。CAT1の発現量はmiR122によって調節され、miR122の低下した細胞ではCAT1の発現量が多くなり、細胞内へのアルギニンの取り込みが増えることが示唆された。アルギニンはNO合成酵素によってNOとL-シトルリンに変換される基質であり、そのことからもmiR122の低下した肝癌細胞内ではNOの合成が高まっていることが示唆された。NO産生量の増大はそれ自体が癌幹細胞の維持に働くことが報告されており、その結果 肝癌においても miR122の低下に伴って肝癌幹細胞の性格が強く出て癌の悪性化に関わっているものと考えられた。本年度はそれに対処すべく、低アルギニン食をマウスモデルで用いることで皮下に植えた肝癌細胞の増殖が抑えられることを示し、進行肝癌、特にmiR122の発現が低下した肝癌では低アルギニン食が有効な補助療法となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Icahn School of Medicine at Mount Sinai
• [Journal Article] Comparison of improved prognosis between hepatitis B- and hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. (2015)
  • Author(s): Minami T, Tateishi R, Shiina S, Nakagomi R, Kondo M, Fujiwara N, Mikami S, Sato M, Uchino K, Enooku K, Nakagawa H, Asaoka Y, Kondo Y, Yoshida H, Koike K.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 45 Pages: E99-E107
  • DOI: 10.1111/hepr.12468.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sarcopenia, intramuscular fat deposition, and visceral adiposity independently predict the outcomes of hepatocellular carcinoma. (2015)
  • Author(s): Fujiwara N, Nakagawa H, Kudo Y, Tateishi R, Taguri M, Watadani T, Nakagomi R,Kondo M, Nakatsuka T, Minami T, Sato M, Uchino K, Enooku K, Kondo Y, Asaoka Y, Tanaka Y, Ohtomo K, Shiina S, Koike K.
  • Journal Title: J Hepatol. Volume: 63 Pages: 131-40.
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2015.02.031.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased miR122 in hepatocellular carcinoma leads to chemoresistance with increased arginine. (2015)
  • Author(s): Kishikawa T, Otsuka M, Tan PS, Ohno M, Sun X, Yoshikawa T, Shibata C, Takata A, Kojima K, Takehana K, Ohishi M, Ota S, Noyama T, Kondo Y, Sato M, Soga T, Hoshida Y, Koike K.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 6 Pages: 8339-52
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant