2015 Fiscal Year Annual Research Report
インスリン抵抗性を指標とした新しいインターフェロン治療効果予測因子の実用化
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25461012
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| Research Institution | The Nippon Dental University |
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Principal Investigator |
大越 章吾 日本歯科大学, 新潟生命歯学部, 教授 (70231199)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山際 訓 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (10419327)
松田 康伸 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40334669)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | HCV / RBP-4 / IFN / Insulin抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ペグインターフェロン(PEG-IFN)＋リバビリン治療を受けた遺伝子型1b、高ウイルス量の難治性Ｃ型慢性肝炎例に関し、著効（SVR）達成に関係する種々の背景因子を検討した結果、解析した因子の中でIL28Bと並んでインスリン抵抗性マーカーである治療前の血中RBP4値が著効に関係する有意な（P<0.05）マーカーであった。つまり、RBP4が高値であればあるほど、インスリン抵抗性が増大し著効に至りにくいという結果が得られた。多変量解析でもRBP4値はSVR達成の関与する因子として抽出された。
即ち、RBP4はIFN治療抵抗性を反映する新規のIFN効果予測因子の候補になりうると考えられた。上記のように血中のRBP4値はIFN抵抗性と相関することが判明したが、理論的根拠は不明確であったため、申請者らは培養細胞系において、RBP4がIFNの効果を抑制するかを検討した。RBP4を発現するHepG2細胞にRBP4特異的なSiRNAを導入し、IFN投与によって誘導される抗ウイルス蛋白の発現を検討した。結果、PKRの発現にはほとんど変化は見られなかったが、ISGの発現は軽度増強し、また2‘-5’OASの発現は顕著に増強した。従ってRBP4が特定のIFNシグナルを抑制することが分かった。次に実際にHCV蛋白を発現する細胞を用いて解析を行った結果、RBP4をノックダウンした時に、加えたIFNの濃度依存性にHCV蛋白の減少効果が増強した。従って、実際にRBP4がIFNによるHCVの抑制効果に対する抵抗因子として働くことが証明された。興味深いことにIFNを添加しない場合においてもRBP4のノックダウンに伴いHCV蛋白は低下したことより、RBP4はHCV増殖をサポートする因子であることが分かった。一方RBP4導入細胞では逆にIFNシグナルは減弱することが判明した（Takahashi et al. Hepatogastroenterology. In press.）
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