慢性肝疾患における肝細胞障害と肝内凝固亢進状態の関連性に関する検討

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461016
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 西口 修平 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10192246)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (40236914) ; 榎本 平之 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (40449880)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 凝固亢進 / 肝障害 / 肝線維化

Outline of Annual Research Achievements

自己免疫性肝炎(AIH)11例、NASH8例、B型肝疾患(HBV)15例、C型肝疾患(HCV)27例を対象に、血漿のフォン・ウィルブランド因子抗原定量(vWF)、トロンビン・アンチトロンビンⅢ複合体(TAT)、プロトロンビンフラグメントF1+2、プロテインC（PC）、プロテインS抗原量（PS）を測定し、肝組織のvWF、PAI-1、Fibrinogenの発現について免疫染色を行い検討した。その結果、vWFはAIH, HBV, HCVにおいて7/11, 8/15, 14/27で高値であったが、NASHでは4/8で低値であった。TATはそれぞれ3/11, 3/15, 4/27, 2/8に高値で、PCは2/11, 6/11, 10/27, 0/8、PSは1/11, 3/11, 9/27, 0/8で低値であった。vWFはNASHでは他の3群に比し、有意に低値であり、AIHが最も高値であり、HBV, HCVにおいてはALTの急性増悪時や慢性肝不全の症例で高値となった。肝組織の免疫染色は血液データと必ずしも一致しないが、vWF、PAI-1は類洞に染色された。この結果から、肝障害時には凝固亢進状態に陥っており、vWF高値、PC, PS低値から微小血栓が形成されやすい状況が存在し、TAT, F1+2の成績から一部の症例においてトロンビンが過剰産生されていることが明らかとなった。過凝固状態と微小血栓形成が肝障害の増悪に関連していることが、臨床例に於いても実証された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臨床例における肝障害と凝固亢進による肝細胞壊死の関連性が実証された。基礎研究における肝障害モデルでの同様の検討は報告されているが、臨床例での検証は皆無である。特に、重症肝障害には凝固亢進状態が肝細胞障害に関与しており、その臨床的指標としてvWFが有用であることが明らかになった。研究開始時の達成目標が、肝障害の機序解明と臨床的指標の確立であったため、当初の目標を十分に達成したと考えている。

Strategy for Future Research Activity

今回の検討は、血漿のvWF, TAT, F1+F2, PC, PS, 肝組織のvWF、PAI-1、Fibrinogenの検討に限られており、複雑な凝固線溶系の 異常の全貌が解明されたわけではない。現在、論文化を企画しており、それに際し不足している成績を追加していく予定である。