2015 Fiscal Year Annual Research Report
成体膵の恒常性の維持および膵癌形成におけるNotch/Hes1シグナルの機能解析
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25461022
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
児玉 裕三 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80378687)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 膵癌 / Hes1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）成体膵の組織幹細胞におけるHes1の機能解析：Hes1ノックアウトマウスは胎生致死であるため、成体における Hes1の機能解析は不可能であった。本研究では、膵特異的プロモーターElastase1(Ela1)下にタモキシフェン誘導型Creを発現するEla1-CreERT2マウスとHes1 floxマウスとの交配を行い、膵特異的Hes1ノックアウトマウスを作成し、膵組織構築や形態、外分泌機能、内分泌機能について解析した。（２）膵前癌病変（PanIN）の形成におけるHes1の機能解析：申請者らは既にEla1-CreERT2マウスと、Cre誘導性に恒常活性化型変異Kras遺伝子を発現するLSL-KRasG12Dマウスとの交配(Ela1-CreERT2;KrasG12D)により、前癌病変mPanINが生じることを確認している。同マウスと Hes1 flox マウスとの交配により、mPanIN形成におけるHes1の役割について検討した。（３）膵癌の形成におけるHes1の機能解析：膵特異的Cre誘導下のに変異Kras遺伝子、および変異TP53遺伝子発現することにより、マウス膵癌モデルを確立した（Ela1-CreERT2;KrasG12D;TP53R172H マウス）。同マウスとHes1 floxマウスとの交配により、マウス膵癌形成におけるHes1の機能解析を行なった。（４）Hes1をターゲットとした新規膵癌治療法の開発：上記の解析により、正常成体膵の機能維持、および膵癌の形成においてHes1 がはたす役割が明らかとなった。これらをふまえ、膵癌の形成にHes1阻害の影響について、in vitro/invivo の解析を行なった。
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