ヘプシジンを介した心不全における貧血と鉄欠乏の機序の解明と新たな治療の検証

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461047
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 塙 晴雄 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40282983)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柏村 健 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (70419290) ; 小澤 拓也 新潟大学, 医歯学系, 助教 (70467075)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 心不全 / 肝うっ血 / 貧血 / 鉄欠乏 / ヘプシジン / BMP-6 / IL-6 / Toll様受容体

Outline of Annual Research Achievements

心不全では、貧血が多くみられ、貧血でなくとも鉄欠乏が生じることが知られているが、その詳細はわかっていない。一方、鋏代謝の主要ホルモンとして、主に肝臓で産生されるヘブシジンが注目されている。我々は心不全でみられる肝うっ血が、ヘプシジンを介して貧血、鉄欠乏に関わっているのではないかとの仮脱に基づき、今回いくつかの検討をした。はじめに肝うっ血モデルを作成し、検討したところ、慢性期まで貧血、鉄欠乏が継続することが明らかになった。この機序としては、肝うっ血によって、肝内のヘモグロビンやフリーのヘムがデンジャーシグナルとなり、TLR-4を介して炎症性サイトカイン(IL-6など)を産生し、これがヘプシジンを不適切に産生する機序が考えられた。また、肝内鉄の上昇によってBMP-6を介して同様にヘブシジンが不適切に産生される機序も推測された。これらのヘプシジンの不適切な産生は、心不全における貧血や鉄欠乏の要因になりうると考えられた。さらに、炎症や癌のない心不全症例の血中ヘプシジン濃度を測定したところ、肝うっ血のある症例で有意にヘプシジンの値が高く、一部の心不全症例の肝うっ血が貧血、鋏欠乏の要因となることが臨床例でも考えられた。右心不全から肝うっ血をきたす肺動脈性肺高血圧モデルであるモノクロタリン肺高血圧ラットでも貧血がみられ、右心不全の肝うっ血でも実験的に貧血が起こりうることが確認された。しかし、心不全によって引き起こされる可能性のある低酸素血症は、むしろヘプシジンの産生低下を引き起こすことから、心不全のヘプシジン産生は、いくつかの要因によって影響されることも推測された。また、心臓自体でも各種心不全モデルで、様々にヘプシジンの発現が変化することが示された。以上の結果は、J Cardiac Fail 2014, Tohoku J Exp Med 2015および日本心不全学会、日本循環器学会で報告した。

Research Products

• [Journal Article] Liver congestion in heart failure contributes to inappropriately increased serum hepcidin despite anemia. (2015)
  • Author(s): Ohno Y, Hanawa H, Jiao S, Hayashi Y, Yoshida K, Suzuki T, Kashimura T, Obata H, Tanaka K, Watanabe T, Minamino T.
  • Journal Title: Tohoku J Exp Med. Volume: 235 Pages: 69-79
  • DOI: 10.1620/tjem.235.69
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Elevated Endomyocardial Biopsy Macrophage-Related Markers in Intractable Myocardial Diseases. (2015)
  • Author(s): Hayashi Y, Hanawa H, Jiao S, Hasegawa G, Ohno Y, Yoshida K, Suzuki T, Kashimura T, Obata H, Tanaka K, Watanabe T, Minamino T.
  • Journal Title: Inflammation. Volume: 38 Pages: 2288-2299
  • DOI: 10.1007/s10753-015-0214-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Potential role of cardiac iron metabolism in the failing heart (2016)
  • Author(s): Shuang Jiao, Ippei Shimizu, Yohko Yoshida, Masayoshi Suda, Yuka Hayashi, Goro Katsuumi, Hiromi Kayamori, Yukako Ohno, Haruo Hanawa, Tohru Minamino
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター (宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-20