2013 Fiscal Year Research-status Report
糖尿病における心筋酸化ストレスと不整脈基盤形成の機序および制御に関する研究
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25461071
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Tamagawa University |
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Principal Investigator |
庭野 裕恵 玉川大学, 教育学部, 教授 (00293233)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
庭野 慎一 北里大学, 医学部, 准教授 (70282978)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | H/M-Sod2欠損マウス / 糖尿病 / 不整脈 / 酸化ストレス |
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| Research Abstract |
本研究は、糖尿病心筋での過剰酸化ストレス発現が一次性要因となり、不整脈発生基盤を形成するという仮説に基づき、その機序を解明することを目的としている。ワイルドタイプ（WT）、または心筋骨格筋特異的Sod2ヘテロ欠損マウス（H/M-Sod2+/-マウス）にストレプトゾトシンを腹腔内注射し、１型糖尿病を発症させた実験モデルを作成した。
◆両群マウス心外膜より有効不応期長（ERP）、単相性活動電位(MAP)、 不整脈誘発性を計測。H/M-Sod2+/-マウス＋DM群では、WT＋DM群に比してERPの延長し、早期期外刺激により高率に心室細動が誘発された。MAPDは、H/M-Sod2+/-マウス＋DM群で延長した。
◆心エコー図で両群間に左室駆出率や左室径、壁厚に差を認めなかった。
◆血液中のフリーラジカル由来の活性酸素代謝産物（ｄ－ROM）は、両DMマウス群で非DMマウスに比して増加したが、H/M-Sod2+/-マウス＋DM群はWT＋DM群に比して高値を示した。心臓組織新鮮凍結切片におけるROS 発生を、感受性蛍光色素DHE、DCFH-DAを用いて同定したところ、いずれもH/M-Sod2+/-マウス＋DM群において蛍光強度が高かった。
◆HE染色およびAzan染色では、両群心筋に線維化は認められなかった。また、コラーゲンIおよびII、さらにフィブロネクチンｍRNAの発現は非DMマウスと有意差はなかった。CTGFの発現はDM群において増加が認められた。
これらの結果より、初期糖尿病の心筋では酸化ストレス産生増大とともに、心筋構造および心機能不全を伴わない時点で不整脈基盤形成が進行している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現時点で、本研究の仮説「高血糖下の心筋における過剰酸化ストレス発現が、不整脈基盤形成の一次要因となる」ことが、マクロ（vivo)電気生理学実験において検証された。特に高血糖負荷初期の段階では構造的変化を伴わないものであることが示唆された。
ただし、当初計画していたH/M-Sod2欠損マウス心筋細胞のprimary cultureと電気生理学実験系が確立されておらず、細胞電気生理学的検証ができていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．Sod/catalase活性含有サレン-マンガン錯体（EUK-8）をH/M-Sod2+/-マウス＋DM群、WT＋DM群に投与し、マウス心筋のROS 産生を抑制し、電気生理学的変化が抑制されることを証明する。
２．ROSによる不整脈基盤形成の機序を、心筋細胞と心筋線維芽細胞の両面から解明するため、H/M-Sod2欠損マウス心筋細胞および線維芽細胞のprimary cultureによる実験系を樹立する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
設備備品として申請した、自動total RNA抽出装置（タカラバイオ株式会社RX-78)(1,800,000円）が、現在製造終了となっており、適当な代替備品が現在製造されていないため。
消耗品費へ充当する。
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[Presentation] “PAF predicting score” for distinction of paroxysmal and non-parox ysmal atrial fibrillation by using clinical parameters and fibrillation cycle length in the surface ECG.2013
Author(s)
Oikawa J, Niwano S, Niwano H, Ishizue N, Yoshizawa T, Satoh A, Kurokawa S, Hatakeyama Y, Fukaya H, Ako J.
Organizer
American Heart Association, Congress 2013
Place of Presentation
Dallas, USA
Year and Date
20131118-20131122
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[Presentation] Febuxostat Prevents Atrial Remodeling via Decreasing Production of Reactive Oxygen Species in Canine Model of Atrial Fibrillation.2013
Author(s)
Yoshizawa T, Niwano S, Niwano H, Ishizue N, Oikawa J, Satoh A, Kurokawa S, Hatakeyama Y, Fukaya H, Ako J.
Organizer
American Heart Association, Congress 2013
Place of Presentation
Dallas, USA
Year and Date
20131118-20131122
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[Presentation] Use of statins suppress the shorting of the fibrillation cycle length in patients with new-onset atrial fibrillation -Possible anti-remodeling effect of statin for atrial structural remodeling.2013
Author(s)
Oikawa J, Niwano S, Ishizue N, Yoshizawa T, Satoh A, Kurokawa S, Hatakeyama Y, Fukaya H, Niwano H.
Organizer
European Society of Cardiology, Congress 2013
Place of Presentation
Amsterdam, Nederland
Year and Date
20130831-20130904
