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2013 Fiscal Year Research-status Report

新規心臓由来分泌因子による慢性腎臓病の制御機構

Research Project

Project/Area Number 25461105
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

大橋 浩二  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (10595515)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大内 乗有  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座教授 (00595514)
柴田 玲  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任講師 (70343689)
室原 豊明  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90299503)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
KeywordsFollistatin like 1 / カルディオカイン / 慢性腎臓病 / AMPキナーゼ / 炎症性サイトカイン / 酸化ストレス
Research Abstract

本研究課題は心臓から分泌されるカルディオカインであるFollistatin like (Fstl)-1の慢性腎臓病における役割を検討するものである。心臓特異的Fstl1欠損マウス(cFstl1-KO)は、心臓特異的プロモーターであるαMHC-CreマウスとFstl1 floxマウスとの交配により作成し、Basalで体重、心機能、心重量等で差が無いことを確認した。このマウスに5/6腎摘手術を作成したところ、対照マウスでは術後1週目でFstl1の血中濃度が2倍程度に上昇することを見出し、cFstl1-KOでその上昇を認めないことが明らかとなった。術後8週目に採尿の後に解剖し、遺残腎での組織学的検討、遺伝子発現レベルを検討した。cFstl1-KOでは対照マウスと比較して、尿中のアルブミンが有意に上昇しており、腎糸球体面積、細胞数等の糸球体障害の指標、間質線維化も上昇しており、炎症性サイトカイン、酸化ストレスマーカーの遺伝子発現も上昇していることが明らかとなった。次に野生型(WT)マウスに5/6腎摘手術4週後にアデノウイルスの系でFstl1を過剰発現させることにより、対照群と比較して尿中アルブミンの低下、組織学的糸球体障害、間質線維化、炎症性サイトカインと酸化ストレスマーカーの遺伝子発現も低下していることが明らかとなった。Fstl1による腎保護作用のメカニズムをしては、糸球体でのAMPキナーゼのリン酸化(pAMPK)が、cFstl1-KOで低下しており、Fstl1過剰発現群で上昇していることが明らかとなった。培養メサンギウム細胞を用いた検討でもリコンビナントFstl1蛋白の添加によりpAMPKが上昇し、ドミナントネガティブ型のAMPKの添加によりFstl1による抗炎症作用がキャンセルされることが明らかとなり、Fstl1はAMPKシグナルを介して腎保護作用を発揮することが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

5/6腎摘モデルによるFstl1の保護作用については、培養細胞によるメカニズムの検討まで進んでおり、計画以上に順調に進展している。ただし当初の研究計画においては、尿管結紮モデル、ストレプトゾトシン投与により1型糖尿病モデルを作成し、糖尿病性腎症モデルも予定しているが、こちらの検討はまだであり、全体として考えると、概ね順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

5/6腎摘に加え、尿管結紮モデル、糖尿病性腎症モデルにおいてもFstl1の作用を検討する。またメカニズムに関しては、AMPキナーゼを介するところまでは進んでいるが、その上流、下流のメカニズムについては明らかではない。上流としてはこれまでに報告されているFstl1の受容体であるDIP2Aを介しているのか、他の新たな受容体を介しているのかも検討していく予定である。

  • Research Products

    (2 results)

All 2014 2013

All Presentation (2 results)

  • [Presentation] Cardiac myocyte-derived follistatin-like 1 protects against renal injury2014

    • Author(s)
      早川智子、大橋浩二、柴田玲、室原豊明、大内乗有
    • Organizer
      2014年 日本循環器学会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • Year and Date
      20140321-20140323
  • [Presentation] Follistatin-like 1 functions as a cardiokine that plays a protective role in renal injury2013

    • Author(s)
      早川智子、大橋浩二、柴田玲、室原豊明、大内乗有
    • Organizer
      2013年 アメリカ心臓病学会
    • Place of Presentation
      アメリカ、ダラス
    • Year and Date
      20131116-20131120

URL: 

Published: 2015-05-28  

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