新規心臓由来分泌因子による慢性腎臓病の制御機構

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461105
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 大橋 浩二 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (10595515)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大内 乗有 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座教授 (00595514) ; 柴田 玲 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (70343689) ; 室原 豊明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90299503)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: Follistatin like 1 / カルディオカイン / 慢性腎臓病 / AMPキナーゼ / 炎症性サイトカイン / 酸化ストレス

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は、心臓から分泌されるカルディオカインであるFollistatin like (Fstl)-1の慢性腎臓病における役割を検討するものである。心筋特異的Fstl1欠損マウス(cFstl1-KO)は、心筋特異的プロモーターであるαMHC-CreマウスとFstl1 floxマウスとの交配により作製した。このマウスに5/6腎摘手術を作製したところ、対照マウスでは術後１週目でFstl1の血中濃度が２倍程度に上昇したが、cＦstl1-KOではその上昇を認めず、腎障害時に上昇するFstl1は主に心筋から分泌されることが示唆された。術後８週目に採尿の後に解剖し、遺残腎での組織学的検討、遺伝子発現レベルを検討した。cFstl1-KOでは対照マウスと比較して、尿中のアルブミンが有意に上昇しており、腎糸球体面積、細胞数等の糸球体障害の指標、間質線維化も増悪しており、炎症性サイトカイン、酸化ストレスマーカーの遺伝子発現も上昇していることが明らかとなった。さらに野生型(WT)マウスに5/6腎摘手術を施行し、術後４週目にアデノウイルスの系でFstl1を過剰発現させることにより、対照群と比較して、尿中アルブミンの低下、組織学的糸球体障害、間質線維化、炎症性サイトカインと酸化ストレスマーカーの遺伝子発現も低下することが明らかとなった。Fstl1による腎保護作用のメカニズムに関しては、遺残腎糸球体でのAMPキナーゼのリン酸化(pAMPK)が、cFstl1-KOで低下しており、Fstl1過剰発現で上昇していることを見出した。また培養メサンギウム細胞においても、Fstl1蛋白の添加により、pAMPKが上昇し、ドミナントネガティブ型のAMPKの添加により、Fstl1による抗炎症作用がキャンセルされることが明らかとになり、心筋由来Fstl1はAMPKシグナルを介して腎保護作用を発揮することが示された。

Research Products

• [Journal Article] Cardiac myocyte-derived follistatin-like 1 prevents renal injury in a subtotal nephrectomy model. (2015)
  • Author(s): Hayakawa S, Ohashi K, Shibata R, Kataoka Y, Miyabe M, Enomoto T, Joki Y, Shimizu Y, Kambara T, Uemura Y, Yuasa D, Ogawa H, Matsuo K, Hiramatsu-Ito M, van den Hoff MJ, Walsh K, Murohara T, Ouchi N.
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol. Volume: 26 Pages: 636-646
  • DOI: 10.1681/ASN.2014020210.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant