可溶性Flt-1のCKD関連心不全における役割と肺水腫発症抑制効果の検討

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461115
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 竹田 征治 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (60398443)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斎藤 能彦 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (30250260)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: PLGF / Flt-1 / 慢性腎臓病 / 心不全 / 心室リモデリング

Outline of Annual Research Achievements

昨年までの研究で、CKDでは可溶性Flt-1(sFtl-1)の産生が低下しているために、相対的にPLGF/FLt-1系が活性化し、それが、CKDにおける動脈硬化の増悪に関与していることを提唱してきた。このsFlt-1の意義をさらに検討するために、sFlt-1のみを欠損するマウス(sFlt-1KO)を作成した。
１）sFlt-1KOの心不全易発症性の検討　　sFlt-1KOにTACを作成すると、野生型と比べて作成後１週間心不全による死亡が増加し、また、有意に心重量が増加し、心臓収縮性が有意に低下した。左室の組織的変化は、心筋細胞が増大し、血管内皮細胞より算出される血管数は増加しており、心筋細胞の肥大に並行していると思われた。また、単球の浸潤が著明でCD206とCD45の染色より増加している単球はM1マクロファージと考えられた。また、心筋の線維化面積も有意に増加していた。またFlt-1の下流で活性化されると考えられるMCP-1の発現がPCR、westernblot,免疫組織学的解析により増加していることが示された。また、PLGFに対する中和抗体とMCP-1に対する中和抗体の投与で予後の改善、心肥大の改善、低心機能の改善、単球浸潤の減少、線維化の抑制が認められた。
２）ヒト透析症例による解析　　ヒト透析症例で冠動脈狭窄を認めないが、心機能の低下している症例を対象に左室の心内膜生検を実施し、その組織を検討すると、単球の浸潤とMCP-1の発現亢進が認められsFlt-1KOと同様の変化であることが示された。
以上の研究成果より、CKDでは相対的にPLGF/Flt-1系が活性化しているために、心不全の易発症性、心筋リモデリングを惹起しやすいことが示された。

Research Products

• [Journal Article] Angiogenic Factors and Risks of Technique Failure and Cardiovascular Events in Patients Receiving Peritoneal Dialysis. (2016)
  • Author(s): Matsui M, Samejima K, Takeda Y, Morimoto K, Tagawa M, Onoue K, Okayama S, Kawata H, Kawakami R, Akai Y, Okura H, Saito Y.
  • Journal Title: Cardiorenal Med. Volume: 6 Pages: 251-259
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic Impact of Placental Growth Factor on Mortality and Cardiovascular Events in Dialysis Patients. (2015)
  • Author(s): Matsui M, Samejima K, Takeda Y, Tanabe K, Morimoto K, Okamoto K, Tagawa M, Onoue K, Okayama S, Kawata H, Kawakami R, Akai Y, Saito Y.
  • Journal Title: Am J Nephrol. Volume: 42 Pages: 117-125
  • DOI: 10.1159/000439187
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Placental Growth Factor As A Predictor Of Cardiovascular Events In Patients With Chronic Kidney Disease from the Novel Assessment of Risk management for Atherosclerotic diseases in Chronic Kidney Disease (NARA-CKD) Study. (2015)
  • Author(s): Matsui M, Uemura S, Takeda Y, Samejima K, Matsumoto T, Hasegawa A Tsushima H, Hoshino E, Ueda T, Morimoto K, Okamoto K, Okada S, Onoue K, Okayama S, Kawata H, Kawakami R, Maruyama N, Akai Y, Iwano M, Shiiki H, Saito Y, for the NARA-CKD investigators.
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol. Volume: 26 Pages: 2871-81
  • DOI: 10.1681/ASN
  • Peer Reviewed