2014 Fiscal Year Research-status Report
脳血管周皮細胞における活性酸素生成酵素Nox4に着目した脳虚血病態の研究
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25461134
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
黒田 淳哉 九州大学, 大学病院, 助教 (70614858)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳血管周皮細胞 / Nox4 / 活性酸素 / 脳虚血 / 脳梗塞 / 血液脳関門 / 脳浮腫 / 血管新生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
微小血管に壁在する周皮細胞は特に脳において豊富に存在し、血液脳関門の形成・維持や微小循環制御において重要な役割を担う。我々は、脳血管周皮細胞の活性酸素生成酵素Nox4に着目して脳虚血病態の研究を行っている。
我々は本年度に、Nox4がヒト脳血管周皮細胞における活性酸素生成をになう主要な酵素であること、同細胞におけるNox4の発現は低酸素刺激やアンジオテンシンIIによって増強され、細胞増殖に関与していることなど本研究の前提を再確認の上、論文を発表した。
また、Nox4による活性酸素生成が周皮細胞内で影響を及ぼすシグナル伝達経路を明らかにするため、マイクロアレイによる解析を行い、Nox4を過剰発現させた周皮細胞では、IL-6、IL-8、RANTESの発現が増加していることを見出した。脳毛細血管において周皮細胞特異的にNox4を過剰発現するマウス（SM22αプロモーターを用いたNox4過剰発現マウス）において中大脳動脈を閉塞することにより脳梗塞を作成すると、対照に比較して梗塞サイズや浮腫の増大を認めるが、この機序として、前年度に見出しているNFκBのリン酸化やMMP9の発現増加に加えて、これらのサイトカイン・ケモカインによる炎症の惹起も関与している可能性が考えられた。
加えて、マウス脳梗塞においては、梗塞巣内部にPDGFRβ陽性細胞による線維化様反応が見られることを見出しており、そのメカニズムや病態的意義に周皮細胞やNox4の発現関与していないかについても研究を進めているところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
具体的な研究目的として記載した「①脳虚血が周皮細胞におけるNox4の発現・活性酸素生成活性に及ぼす影響」については、すでに成果の一部は論文発表を行っている。「②Nox4による活性酸素生成が細胞内シグナル伝達に及ぼす影響」に関しては、サイトカイン・ケモカインの発現増加など新たな発見がある一方で、当初の計画に照らすとまだ不十分な点がある。「③周皮細胞にNox4を過剰発現するマウスを用いた実際の生体レベルの解析」はすでに脳梗塞サイズなどを行っており一定の成果を得ている。また、脳梗塞巣内部にPDGFRβ陽性細胞による線維化様反応が見られるなど、研究申請時には想定していなかった新しい結果も認められており、周皮細胞との関連も推定されることから、合わせて検討していきたいと考えている。
以上から、全体としてはおおむね順調に進展していると判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、Nox4が脳虚血において果たす役割についてさらに解明するため、特にマウスの脳梗塞の組織学的検索を進めて行きたい。脳梗塞巣内部にPDGFRβ陽性細胞による線維化様反応については、当初の計画にはなかった事項であるが、脳虚血の病態を理解し、治療につなげていく上で重要と考えられるため、Nox4との関連についても合わせて検討を進めていきたい。
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| Causes of Carryover |
平成25年度からの繰り越しがあったことと、既に所有している実験試薬や細胞培養関連器材を使用することにより、当初計画の研究経費をすべて使用するに至らなかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
主に、動物実験関連の消耗品費として有効に活用させていただきたい。
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[Journal Article] Involvement of platelet-derived growth factor receptor β in fibrosis through extracellular matrix protein production after ischemic stroke2015
Author(s)
Makihara N, Arimura K, Ago T, Tachibana M, Nishimura A, Nakamura K, Matsuo R, Wakisaka Y, Kuroda J, Sugimori H, Kamouchi M, Kitazono T
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Journal Title
Experimental Neurology
Volume: 264
Pages: 127-134
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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