喘息における新規バイオマーカーとしてのCD27陰性CD4陽性T細胞の役割

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461167
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 原田 紀宏 順天堂大学, 医学部, 助教 (10465065)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 気管支喘息 / 補助シグナル分子 / バイオマーカー

Research Abstract

Th2型免疫反応は気管支喘息などのアレルギー性炎症において中心的な役割を担っている。しかし、Th2型炎症を採血等で簡便に評価し得るバイオマーカーはこれまでになく、また、Th2サイトカインを標的とした治療薬の開発が進められているものの、IL-5やIL-13を標的とした治療薬の効果は、気管支喘息症例の一部でしか認められていない。我々は、マウスの研究から、補助シグナル分子CD27陰性CD4陽性T細胞がアレルギー性炎症の新規バイオマーカーと成り得る可能性を見出し、さらには、CD27のリガンドであるCD70に対する抗体がTh2細胞への分化を直接標的とする治療に成り得る可能性を見出している。本研究では、気管支喘息症例のバイオマーカーとしてのCD27陰性CD4陽性T細胞の可能性を明らかにすることを目的としている。本年度は、118症例で採血を実施し、CD27陰性CD4陽性T細胞をフローサイトメトリーで解析した。末梢血液中CD27陰性CD4陽性T細胞は、重症度、治療ステップ、Asthma Control Testスコア、呼吸機能検査、呼気中一酸化窒素濃度との相関を認めなかった。一方で、CD27陽性CD4陽性T細胞は、%FEV1.0、%PEFと弱い相関を認めた。また、77症例においては、血清中のペリオスチン、テネイシンCをELISAにて測定した。血清ペリオスチンとテネイシンC は、CD27陰性CD4陽性T細胞、重症度、治療ステップ、Asthma Control Testスコア、呼吸機能検査、呼気中一酸化窒素濃度との相関を認めなかったものの、血清ペリオスチンは末梢血好酸球数、血清総IgEと正の相関を認め、血清テネイシンCは末梢血好中球数との正の相関を認めた。さらに、ペリオスチンとテネイシンCが共に高値の群においては、CD27陰性CD4陽性T細胞数とペリオスチンとの間に正の相関を認めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、118症例で採血を実施し、CD27陰性/陽性CD4陽性T細胞をフローサイトメトリーで解析した。また、40症例においては、血清中の25(OH)ビタミンD、1.25(OH)2ビタミンD、オステオポンチンを、77症例においては、ペリオスチン、テネイシンC をELISAにて測定した。結果、上述の如くの結果を得ている。症例集積は順調に進展しているが、ELISA未実施の症例があり、順調とは言い難い。以上より、おおむね順調に進展しているとした。

Strategy for Future Research Activity

現状では、CD27陰性CD4陽性T細胞は、重症度、治療ステップ、Asthma Control Testスコア、呼吸機能検査等との相関を認めないことから、病勢を反映するバイオマーカーとしての期待が低くなった。現在、COPD症例と健常者の集積が少ないため、次年度は従来の予定通り、COPD症例と健常者の集積を推進し喘息の新たなバイオマーカーを確立する。しかし、一方で、マウスの研究成果に反してCD27陽性CD4陽性T細胞と%FEV1.0、%PEFの間に相関を認めており、病勢を反映するバイオマーカーとして、さらなる解析を推進する。また、血清ペリオスチンと末梢血好酸球数、血清テネイシンCと末梢血好中球数とに相関を認め、ペリオスチンとテネイシンCが共に高値の群におけるCD27陰性CD4陽性T細胞数とペリオスチンの相関を認める結果は、これまでにない知見である。このため、更なる症例の集積を推進し、喘息の新規バイオマーカー、サロゲートマーカーの開発に留まらず、新たなフェノタイプ・エンドタイプを構築を推進する。

Research Products

• [Journal Article] OX40 ligand regulates splenic CD8(-) dendritic cell-induced Th2 responses in vivo. (2014)
  • Author(s): Kamachi, F., N. Harada, Y. Usui, T. Sakanishi, N. Ishii, K. Okumura, S. Miyake, and H. Akiba.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 444 Pages: 235-240
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.060.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Soluble form of TIM-4 regulates mast cell activation by binding to LMIR5 and TIM-3 (2013)
  • Author(s): Fumitaka Kamachi, Norihiro Harada, Chiharu Nishiyama, Kumi Izawa, Jiro Kitaura, Ko Okumura, Sachiko Miyake, Hisaya Akiba.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉）
  • Year and Date: 20131211-20131213
• [Presentation] 成人気管支喘息における心理社会的背景と唾液中ストレスマーカーの検討 (2013)
  • Author(s): 桂蓉子, 熱田了, 原田園子, 糸魚川幸成, 原田紀宏, 高橋和久
  • Organizer: 第63回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ（東京）
  • Year and Date: 20131128-20131130
• [Presentation] アドヒアランス問診票；ASK20の喘息患者に対する有用性とアドヒアランスが呼気NO値に与える影響 (2013)
  • Author(s): 熱田了, 原田園子, 松野圭, 春日文子, 桂蓉子, 石森絢子, 糸魚川幸成, 牧野文彦, 伊藤潤, 梶山雄一郎, 長島修, 原田紀宏, 高橋和久
  • Organizer: 第63回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ（東京）
  • Year and Date: 20131128-20131130
• [Presentation] A switching low dose inhaled corticosteroid to pranlukast in mild persistent asthma (2013)
  • Author(s): Fumiko Kasuga, Sonoko Harada, Norihiro Harada, Fumihiko Makino, Jun Ito, Yukinari Itoigawa, Yoko Katsura, Ayako Ishimori, Kei Matsuno, Osamu Nagashima, Ryo Atsuta and Kazuhisa Takahashi.
  • Organizer: 18th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20131111-20131114
• [Presentation] Examining how FM/BUD affects bronchodilatation and the time taken for effects to appear (2013)
  • Author(s): Yukinari Itoigawa, Ryo Atsuta, Sonoko Harada, Yoko Katsura, Kei Matsuno, Ayako Ishimori, Fumihiko Makino, Jun Ito, Osamu Nagashima, Norihiro Harada, Kazuhisa Takahashi.
  • Organizer: 18th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20131111-20131114
• [Presentation] The effect of chitin on IL-1β production by alveolar macrophage (2013)
  • Author(s): Yoko Katsura, Norihiro Harada, Sonoko Harada, Yukinari Itoigawa, Kei Matsuno, Ayako Ishimori, Osamu Nagashima, Fumihiko Makino, Jun Ito, Ryo Atsuta and Kazuhisa Takahashi.
  • Organizer: 18th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20131111-20131114
• [Presentation] TWEAK enhances TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition in BEAS-2B human bronchial epithelial cells. (2013)
  • Author(s): Yukinari Itoigawa, Norihiro Harada, Sonoko Harada, Yoko Katsura, Kei Matsuno, Ayako Ishimori, Osamu Nagashima, Fumihiko Makino, Jun Ito, Ryo Atsuta, Kazuhisa Takahashi.
  • Organizer: 18th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20131111-20131114
• [Presentation] Characteristics of alveolar macrophages from murine model of OVA-induced and LPS-induced airway inflammation (2013)
  • Author(s): Norihiro Harada, Yoko Katsura, Sonoko Harada, Fumihiko Makino, Jun Ito, Yukinari Itoigawa, Kei Matsuno, Fumiko Kasuga, Ayako Ishimori, Osamu Nagashima, Fumitaka Kamachi, Hisaya Akiba, Ryo Atsuta, and Kazuhisa Takahashi
  • Organizer: 18th congress of the Asian Paciffic Society of Respirology
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20131111-20131114
• [Presentation] キチンによる肺胞マクロファージのIL-1β産生の誘導 (2013)
  • Author(s): 桂蓉子，原田紀宏，松野圭，石森絢子，糸魚川幸成，牧野文彦，伊藤潤，長島修，熱田了，高橋和久
  • Organizer: 第53回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京）
  • Year and Date: 20130419-20130421
• [Presentation] ASK20(Adherence Starts with Knowledge)を用いたadherence向上へのアプローチ (2013)
  • Author(s): 熱田了，原田園子，松野圭，春日文子，石森絢子，桂蓉子，糸魚川幸成，牧野文彦，伊藤潤，梶山雄一郎，長島修，原田紀宏，高橋和久
  • Organizer: 第53回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京）
  • Year and Date: 20130419-20130421