Marfan型COPDの遺伝子レベルから見たECMの動態と革新的治療に向けた研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461174
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 木田 厚瑞 日本医科大学, 医学部, 教授 (90142645)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新井 富生 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (20232019) ; 別役 智子 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (60333605) ; 石井 健男 日本医科大学, 医学部, 講師 (90445750)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 肺気腫 / Marfan症候群 / 細胞外基質 (ECM) / 遺伝子多型

Outline of Annual Research Achievements

(1) LTBP4の機能的遺伝子多型の検討（石井、木田、別役）：Latent TGF-β binding protein-4 (LTBP4; FBN1, TGF-β1 と結合、LOX との相互作用を有し、ノックアウトマウスが肺気腫形成)のcoding SNPsの遺伝子型と、胸部ＣＴから算出したlow-attenuation area (LAA%)で示される肺気腫の重症度などとの関連を、年齢・性別・pack-yearsにて補正し、回帰分析にて検討した。日本医科大学の574例（内　COPD 352 症例)の検討から、rs1051303のGアレルの数が増加すると、上肺野におけるLAA%が有意に高値であった (p = 0.029）。同SNPsについて上記結果のvalidationを、慶應義塾大学の喫煙症例　329症例（COPD 258 症例を含む）について行った。結果、SNP rs1051303のGアレルの数が増加すると、本母集団においても肺気腫は有意に高度であった (p = 0.075)。LTBP4がマウスだけでなくヒトの肺気腫の病態形成に関与することが示唆された。ただし、胸部大動脈の系と同SNPの関連は、慶応義塾大学の母集団では見られなかった。
(2) 胸部大動脈の直径測定方法の確立（石井、木田）：胸部ＣＴのデータから肺気腫の程度をLAA%の割合として算出するために用いているソフトウエアAZEにてLAA%のデータの継続的に収集、胸部大動脈径の安定した測定法を未だ検討中である。
(3) 連続剖検例の肺気腫、大動脈瘤合併症例にて、病変部位のfibrillin-TGF-β-ANG 経路の活性化の確認、fibrillin への自己免疫反応の有無の検討：試料の収集と臨床データ（主に喫煙歴・飲酒歴）の整備を引き続き行っている。LTBP4, TGF-β1の免疫染色条件の設定を継続して行っている。