2014 Fiscal Year Research-status Report
RNAiを用いた難治性呼吸器疾患治療への創薬の研究
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25461189
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
小林 哲 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (20437114)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
GABAZZA Esteban 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00293770)
田口 修 三重大学, 保健管理センター, 教授 (90197244)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 肺線維症 / siRNA / RNAi / TGF-β |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、肺線維症に対して、吸入法を用い、核酸医薬となるRNAi創薬を目指すものである。しかしながら、siRNAに関する主たる基本特許は欧米に取得されており、実験的研究を別にすれば、現在、日本におけるsiRNA創薬は大変困難な状況となっている。そこで、申請者らは、それらの特許を回避可能な方法を考えつつ実験を行ってきた。ブレオマイシン肺線維症マウスモデルにおいて、線維化に関与するサイトカインであるTGF-βをターゲットとした、siRNAを一部DNAに置き換えたキメラ型siRNAを経気道的に導入しその線維化抑制効果、生存期間延長効果、酸素化能改善効果を確認した（Am J Respir Cell Mol Biol.46:397-406,2012）。さらに、よりヒト疾患モデルに近づけるために、世界で初めてヒトTGF-βの全長ｃDNAをマウス肺に発現させたTransgenic mouse（TGマウス）を作成し、自然発症肺線維症モデルの作成に成功した（PLoS One.2012;7(8):e42655.）。このTGマウスを用いた実験でもヒト-マウス共通キメラ型siRNAは同様の効果を示し、今後の、ヒトへの臨床応用の可能性を確認した。申請者らは、さらに日本独自の創薬を目指すために、RNAの構造開発を行い、RNAiを引き起こすことが可能な新規構造RNA（PLoS One.2012;7(8):e42655.）の開発に成功した。申請者らは、本研究において、このTGマウスモデルを使用し、線維化の機構を探るとともに、さらに、肺線維症に効率に合併する肺癌に関しての発癌機構の解明及び、それに対するRNAi治療法の検討を行う。さらに申請者らは、ヒトへの臨床応用を前提としたsiRNA担体の開発、吸入システムの開発も行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規構造ＲＮＡを用い、肺線維症おより急性肺障害モデルにおいてのＲＮＡi確認実験は順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
さらに研究を推し進め、非臨床試験にまでもっていきたい。その後はさらに肺癌などの他疾患への応用も目指したい。
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[Journal Article] Matrix metalloproteinase-9 activates TGF-β and stimulates fibroblast contraction of collagen gels.2014
Author(s)
Kobayashi T, Kim H, Liu X, Sugiura H, Kohyama T, Fang Q, Wen FQ, Abe S, Wang X, Atkinson JJ, Shipley JM, Senior RM, Rennard SI.
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Journal Title
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
Volume: 306(11)
Pages: 1006-1015
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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