RNAiを用いた難治性呼吸器疾患治療への創薬の研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461189
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 小林 哲 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (20437114)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): Gabazza Esteban 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00293770) ; 田口 修 三重大学, 保健管理センター, 教授 (90197244)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 肺線維症 / siRNA / RNAi / TGF-β

Outline of Annual Research Achievements

2006年のノーベル賞の受賞対象となったsiRNAは RNAi（RNA干渉）を人工的に起こそうとするものである。その機構は、ある遺伝子と相同なセンス鎖とアンチセンス鎖からなる二本鎖RNAを導入することによって、その相補的なmRNAを分解し、結果として目的遺伝子の発現のみを抑制することが出来る現象である。つまり、ある疾患に関して病態の原因となる遺伝子またはタンパク質などが判明した場合、それに対してRNAiを起こさせることでその疾患をコントロールできる可能性がある。その意味において、RNAiを使った医薬品が完成すれば、特に、今までコントロール困難であった難治性疾患において画期的な創薬となる可能性を秘めている。本研究は、RNAiを用い、”日本独自の創薬”を目指すものである。最終年においては、我々が開発したRNAiを引き起こすことが可能な新規構造RNAをマウス肺にTGFを強制発現させた自然発症肺線維症モデルを用いた肺線維症抑制試験を繰り返し確定させた。現在非臨床試験に入ろうとしている。また、その他に、あるターゲットに対するsiRNAも作成し投与実験を行い同様に肺線維症の抑制を認め、RNAiのターゲットとして２種類のタンパクに注目している。現在さらにアンチセンスを用いた核酸創薬もターゲットに研究を続行している。当初の研究成果としては肺線維症にたいするTGFをターゲットとした新規RNAのRNAi治療の可能性に関しては非臨床の前段階まで到達したと考えられる。今後非臨床試験が有意なものとなれば臨床試験までいきたい。

Research Products

• [Journal Article] irculating fibrocytes correlate with the asthma control test score. (2016)
  • Author(s): Kobayashi H, Naito M, Masuya M, Maruyama M, Urata K, Takahashi Y, Tomaru A,Fujiwara K, Ohnishi M, Takagi T, Kobayashi T,D'Alessandro-Gabazza C, Urawa M,Gabazza EC, Taguchi O, Takei Y.
  • Journal Title: Allergol Immunopathol (Madr). Volume: 44 Pages: S0301-0546
  • DOI: 10.1016/j.aller.2015.09.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activated protein C modulates the proinflammatory activity of dendritic cells. (2015)
  • Author(s): Matsumoto T, Matsushima Y, Toda M, Roeen Z, D'Alessandro-Gabazza CN, Hinneh JA, Harada E, Yasuma T, Yano Y, Urawa M, Kobayashi T, Taguchi O,Gabazza EC.
  • Journal Title: J Asthma Allergy. Volume: 8 Pages: 29-37
  • DOI: 10.2147/JAA.S75261.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thrombomodulin inhibits the activation of eosinophils and mast cells. (2015)
  • Author(s): Roeen Z, Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Onishi M, Kobayashi T, Yasuma T,Urawa M, Taguchi O, Gabazza EC.
  • Journal Title: Cell Immunol. Volume: 293 Pages: 34-40
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2014.11.005.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] RNA新時代 (2015)
  • Author(s): 小林 哲
  • Organizer: 第１２回呼吸器バイオマーカー研究会
  • Place of Presentation: 東京（大手町サンケイプラザ）
  • Year and Date: 2015-11-28
  • Invited
• [Presentation] 気道リモデリングとその制御方法の試み (2015)
  • Author(s): 小林 哲
  • Organizer: 第四回神奈川気道炎症病態研究会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市（ベイシェラトンホテル）
  • Year and Date: 2015-10-31
  • Invited
• [Presentation] ＩＰＦに対するRNAi創薬の可能性 (2015)
  • Author(s): 小林 哲
  • Organizer: 日本呼吸器学会総会
  • Place of Presentation: 東京（国際フォーラム）
  • Year and Date: 2015-04-18
  • Invited
• [Book] Annual Review 2016 呼吸器 (2016)
  • Author(s): 小林 哲、ガバザ エステバン
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 中外医学社