2015 Fiscal Year Annual Research Report
虚血・小胞体ストレス応答経路関連microRNAの腎臓病態生理活性の解明
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25461207
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50232509)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
和田 健彦 東海大学, 医学部, 准教授 (90447409)
大瀬 貴元 東京大学, 医学部附属病院, 臨床登録医 (10568447)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | エピゲノム / microRNA / 小胞体ストレス / 尿細管上皮細胞 / 酸化ストレス / 腎臓老化 / 低酸素 / ストレスシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでに、慢性腎臓病におけるエピゲノム変化の病態生理学的意義を明らかにし、新たな視点から慢性腎臓病の病因論を理解するための研究の一環として、ヒト尿細管上皮細胞に発現するmicroRNAのプロファイル、さらに慢性腎臓病の発症進展に関与するストレス刺激（小胞体ストレス、酸化ストレス）で有意に発現が変動するmicroRNA群の同定などを報告してきた。
本研究では、そうした一連の成果を基盤として、ヒト尿細管上皮細胞株（HK-2）のmicroRNA発現プロファイルから、虚血による酸化ストレス（低酸素・再酸素化）や小胞体ストレス（tunicamycin, tapsigargin処理）によって発現が変動するmicroRNAを同定、その病態生理学的活性の解明を行った。その結果、ストレス依存的に発現変動するmicroRNA群のひとつとしてmicroRNA 205 (miR-205)が尿細管恒常性維持に必要なmicroRNAであることを報告しており、1) miR-205は尿細管上皮細胞のストレスに対する適応応答を適切に制御、２）その標的遺伝子としてPHD1 (prolyl hydroxylase 1) の遺伝子発現制御を司る、３）miR-205の発現低下はPHD1発現亢進を介して低酸素/小胞体ストレスシグナルを亢進させて細胞内ROS上昇と尿細管上皮細胞死を招くことなどを明らかにした。さらにmiR-205は加齢腎臓皮質の老化に伴う病理変化に伴ってその発現が有意に低下することも明らかにした（p<0.05）。これらの成果から、加齢に伴う腎臓尿細管上皮細胞の低酸素ー酸化ストレスや小胞体ストレス亢進の機序の一つとして、miR-205発現低下がストレス適応応答能の低下を引き起こしている可能性、ひいてはエピゲノム制御による腎臓保護効果の可能性が示唆された。
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