2014 Fiscal Year Research-status Report
糖尿病性腎症の新規治療法開発に向けたエピジェネティック異常の解明
| Project/Area Number |
25461230
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
丸茂 丈史 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任講師 (70265817)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河原崎 和歌子 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (50424594)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | 糖尿病性腎症 / エピジェネティクス / アンジオテンシン / 近位尿細管 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病性腎症は透析導入原疾患の第一位を保ち続けており、糖尿病性腎症に対する新たな治療法の開発は喫緊の課題である。本研究ではエピジェネティック異常が腎臓の性質を変化させ、糖尿病による腎臓障害を進行させる鍵になっていると考えて研究を進めている。腎臓は多種類の細胞から構成されるが、細胞種別のエピゲノム解析はされていない。本研究では正常マウスから近位尿細管細胞をソーターで純化収集し、ゲノムワイドな解析によりトランスポーターSglt2、糖代謝酵素、転写因子Hnf4aなどの遺伝子に特異的に脱メチル化がみられることを明らかにした。つぎに糖尿病モデルdb/dbマウスのDNAメチル化変化を解析し、アンジオテンシノーゲン(Agt)や輸送体Abcc4などに脱メチル化する遺伝子群、逆に高メチル化する遺伝子群を計画どおり複数同定した。メチル化が増加するものは発現が減少し、脱メチル化するものは発現が増加しており、メチル化によって発現が変化していると思われた。確かにヒト培養近位尿細管細胞ではDNMT阻害薬およびHDAC阻害薬によりAgt mRNAが増加し、エピゲノム異常が遺伝子発現の原因となっていると考えられた。糖尿病マウスでみられるDNA脱メチル化はPPARgamma 作用薬pioglitazoneによる血糖治療に抵抗性であり、DNAメチル化に基づくmRNA発現が症状の固定化に関わり、糖尿病性腎症の進行性の一因になっていることが示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度に計画した通り、糖尿病によって生じるDNAメチル化異常を複数同定することができ、ヒストン修飾のデータも新たに得ることができた。これらの結果を論文に発表した（J Am Soc Nephrol in press)。さらに、これらの所見を足掛かりに、次のステップへ研究を進めることができている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
これまでに明らかにしたDNAメチル化異常を呈する遺伝子のなかで、腎臓障害にどのように関わるか不明な遺伝子が複数存在する。それらの遺伝子の働きを調べ、DNAメチル化異常が腎障害進展に確かに関与していることを示す予定である。また、DNAメチル化異常の成立の時間的経過や刺激となる原因を調べる。また、新たな近位尿細管特異的メチル化ならびに糖尿病特異的メチル化部位の検索も進める。
|
-
[Journal Article] Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney2015
Author(s)
Marumo T, Yagi S, Kawarazaki W, Nishimoto M, Ayuzawa N, Watanabe A, Ueda K, Hirahashi J, Hishikawa K, Sakurai H, Shiota K, Fujita T
-
Journal Title
J Am Soc Nephrol.
Volume: 26
Pages: 2388-97
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
-
-
-
-
-
