2015 Fiscal Year Annual Research Report
選択的エストロゲン受容体刺激薬の蛋白尿による尿細管障害抑制機構の解明
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25461238
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
藤本 壮八 川崎医科大学, 医学部, 講師 (00319948)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柏原 直樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10233701)
佐藤 稔 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70449891)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 尿細管障害 / ラロキシフェン / 蛋白尿 / インフラマソーム / ミトコンドリア / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景】腎尿細管間質障害は腎機能の長期予後と深く関連している。尿細管間質障害の原因の一つに蛋白尿が挙げられ、特に尿中蛋白に結合した脂肪酸が重要である。尿細管の代謝能力を上回った脂肪酸が慢性炎症を引き起こすことにより近位尿細管細胞の障害を起こす。我々は、尿細管細胞への脂肪酸負荷でインフラマソーム活性化が生じると考え、検討を行った。また、インフラマソーム活性化には、ミトコンドリア由来活性酸素が重要である。ミトコンドリア酸化ストレス軽減作用を有するラロキシフェンを用い、ミトコンドリア酸化ストレス制御によるインフラマソーム活性化抑制とその効果も検討した。
【方法】顕著な尿細管障害を呈するネフローゼ自然発症マウス (ICGN) を用いた。ICGNの卵巣を摘除し、選択的エストロゲン受容体刺激薬Raloxifene (Ral) を6週間投与した。インフラマソーム構成成分の発現、ミトコンドリアの形態と機能、抗酸化能を評価した。培養尿細管細胞に遊離脂肪酸付加ヒト血清アルブミン (FFA-HSA) もしくは遊離脂肪酸除去HSA (free-HSA) を負荷 (20 mg/ml) した。一部細胞はRal (1.0 µM)、エストロゲン受容体拮抗薬ICI 182,780 (1.0 µM) の前投与を行った。
【結果】<in vivo> ICGN群で認められたインフラマゾームの活性化、ミトコンドリア形態異常・酸化ストレスの増大、炎症細胞浸潤、尿細管間質障害は、Ral投与群で改善した。
<in vitro> FFA-HSA刺激により、ミトコンドリア膜電位の低下、酸化ストレス増大を認めた。free-HSA刺激ではこれら変化は認められなかった。Ralの前投与によりこれらは抑制され、このRalの抑制効果はICI 182,780により解除された。
【結語】ミトコンドリア酸化ストレス制御によるインフラマソーム活性化抑制は蛋白尿による腎障害の治療法となりうる。
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