2013 Fiscal Year Research-status Report
ヒト腎尿細管に特有なエンドテリン・一酸化窒素の作用と調節機構の意義
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25461241
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
堀田 晶子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20534895)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関 常司 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30206619)
鈴木 正志 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90595662)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | NO / ET / Na再吸収 / 尿細管 |
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| Research Abstract |
アンジオテンシンII(AngII)は血管収縮作用に加えて強力な腎尿細管Na再吸収亢進作用を有し，高血圧発症，慢性腎臓病進行に大きく関与している。最近，AngIIの血圧上昇作用には近位尿細管(PT)でのNa輸送亢進が不可欠であることが示された。一方，一酸化窒素(NO)やエンドテリン(ET)はNa利尿作用を有し，AngIIの尿細管作用と拮抗する。ここで興味深いことに，筆者らはAngIIが単離したヒトPTにおいて他種と違い一相性の濃度依存性刺激作用のみを有することを確認した。この詳細な機序と意義について，主にヒトとマウスPTの反応を比較しつつ解析を行った。ヒトにおいては，AngIIは濃度依存的かつ一相性にPTのNa-HCO3共輸送体（NBCe1）活性を亢進させた。この作用は，アンジオテンシン受容体（AT1）阻害剤の存在下では大半が阻害され，またMEK/ERK阻害剤の存在下では殆ど阻害された。ERKのリン酸化もAngIIにより濃度依存的に刺激された。これらより，ヒトではAngIIが濃度依存的に近位尿細管Na輸送を総じて亢進させることが示唆された。これまでの知見より，マウスではAngIIのPT作用は二相性（低濃度で刺激，高濃度で抑制）であり，ヒトとマウスのAngIIに対するPTの反応性の違いが明らかになった。
次いでNO及びその経路の関与について調べたところ，マウスPTではNO合成酵素阻害薬L-NAMEの存在下でAngIIの抑制作用が消失し，NBCe1活性亢進とERKリン酸化が認められ，NO経路がマウスPTに対するAngII抑制作用に関与する可能性が示唆された。一方ヒトでは，L-NAMEによりAngIIの一相性刺激作用が消失し，AngIIの刺激作用がNO経路を介することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒトと他種の近位尿細管におけるAngIIに対する反応性の比較については，NOを中心とした情報伝達の経路の詳細の解析が進んでおり，順調に進捗していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
AngIIに対する近位尿細管反応の種差におけるNOS/NO/sGC/cGMP経路の意義について，単離した尿細管を用いた生理実験やERKリン酸化の解析，各種阻害薬に対する反応などにより検討する。野生型マウスに加えてcGKII欠損マウスも用いて同様の実験を行い、cGMP以下の経路についても検討する。また，PTのNBCe1以外のNa輸送体（NHEなど）に対するAngII作用についても検討する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
物品費の支出が予想より少なかったため。
物品費および人件費・謝金として使用予定
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[Presentation] Loss of 2Cl/H Exchange Function of CLC-5 Causes Dent’s Disease2013
Author(s)
Nobuhiko Sato, Hideomi Yamada, Osamu Yamazaki, Shoko Horita, Masashi Suzuki, Motonobu Nakamura, Yoshitsugu Kaku, Daisuke Yamamoto, Akira Ashida, Takashi Sekine, George Seki.
Organizer
Kidney Week 2013
Place of Presentation
Atlanta, U.S.A.
Year and Date
20131105-20131110
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