2015 Fiscal Year Annual Research Report
腹膜線維化における酸化ストレス依存的Wntシグナル伝達制御機構の解明
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25461263
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
佐々木 環 川崎医科大学, 医学部, 教授 (30187124)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤本 壮八 川崎医科大学, 医学部, 講師 (00319948)
春名 克祐 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40341094)
佐藤 稔 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70449891)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 腹膜透析 / 腹膜線維化 / Wnt/β-catenin経路 / 酸化ストレス / eNOS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Wnt制御下にβ-galactosidase遺伝子を発現するWntレポーターマウスを用いた。マウス腹腔内にカテーテルを挿入し，生理食塩水投与群 (Cont)，4.25%ブドウ糖含有PD液投与群 (PD) を設定し，連日注液を行った。一部のマウスにはWnt阻害薬 (パモ酸ピルビニウム) を同時に腹腔内投与した。4週間の投与後に屠殺し，腹膜組織を検討した。PD群で腹膜肥厚及び線維化を認め，腹膜中皮細胞に一致してWnt活性化 (β-gal活性) していた。PD群の腹膜組織でI，III型collagen α-SMAと，β-catenin及びβ-catenin標的遺伝子 (Cyclin D1，C-Myc) の発現増加を認めた。Wnt阻害薬投与によって腹膜肥厚，線維化抑制は有意に抑制された。ブドウ糖負荷モデル (酸化ストレス) によりWnt/β-cateninシグナル活性化後の遺伝子発現変化とG2/M期誘導細胞の線維化促進因子発現変化を確認した。次いで，内皮型一酸化窒素合成酵素 (eNOS) -NO経路の破綻が,腹膜線維化の発症･進展に及ぼす影響について，検討を行った。eNOS欠損マウスの腹膜肥厚及び線維化は，増強しており間葉系細胞 (Vimentin, α-SMA) 数の増加を認めた。eNOS-NO経路の下流に存在する可溶性グアニル酸シクラーゼ (sGC) 刺激薬Bay41-2272を腹腔内投与し，腹膜間葉系細胞増殖及び腹膜肥厚・線維化を有意に抑制し，野生型マウスと同程度の治癒過程を示した。酸化ストレスが亢進するeNOS欠損マウスから，腹膜内皮機能障害が腹膜線維化を増悪させる可能性があり，その機序としてWnt経路との関連が推察された。酸化ストレス下では，腹膜中皮細胞においてWnt/β-catenin経路が活性化し，TGF-βの増加等を介して腹膜線維化を促進する。
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Research Products
(3 results)
