2015 Fiscal Year Annual Research Report
孤発性ALSマウスモデルによる家族性遺伝子の分子連関の解明
| Project/Area Number |
25461269
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
山下 雄也 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (20431843)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | TDP-43 / ADAR2 / AMPA受容体 / RNA編集 / calpain / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経細胞死 / RNA結合蛋白 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
RNA編集酵素ADAR2の低下によるAMPA受容体サブユニットGluA2 Q/R部位のRNA編集低下、およびTDP-43病理は孤発性ALS運動ニューロンに見られる疾患特異的分子変化である。我々が開発した孤発性ALSの分子病態モデルであるAR2マウスでは、ADAR2の発現が低下した運動ニューロンにおいてTDP-43の局在異常が観察され、ALSにおけるTDP-43病理形成のメカニズムが、活性化されたカルパインによりTDP-43が凝集性の高い断片に切断されることが引き金になること、その断片が全長TDP-43をも巻き込んだ封入体を形成しTDP-43病理として観察されることを見出した。さらにAR2マウスの検討から、一旦形成された凝集体もカルパインにより非凝集性断片に細断されていくことが明らかになり、凝集体を形成したTDP-43はカルパインに耐性をもつことが想定される。封入体を形成するTDP-43は過剰にリン酸化されていることが報告されているため、リン酸化がTDP-43のカルパインによる切断に影響を及ぼすことが考えられた。そのためTDP-43のリン酸化酵素であるカゼインキナーゼ1、2とtau tubulin kinase 1, 2(TTBK1, 2)の４種を用いTDP-43をリン酸化後、カルパインへの耐性を調べた。TDP-43はリン酸化によりカルパイン切断に抵抗性を獲得することがわかった。TDP-43のカルパイン断片が全長TDP-43に比べ凝集性が高いという結果を併せて考察すると、カルパインにより断片化されたTDP-43は凝集塊を形成し、それをシーズとして核・細胞質をシャトリングしているTDP-43を巻き込み封入体を形成すると共にリン酸化を受ける。断片化、リン酸化によりカルパインへの抵抗性が高まり、TDP-43病理形成を促進することが示唆された。
|
