2014 Fiscal Year Research-status Report
孤発性筋萎縮性側索硬化症の進行・病像に関連する遺伝子・分子の探索と同定
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25461277
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (90547457)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 宏久 名古屋大学, 脳とこころの研究センター, 特任教授 (10378177)
伊藤 瑞規 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (50437042)
平川 晃弘 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90609330)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 疾患コホート / 遺伝子多型 / 予後因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経病理解析拠点である愛知医科大学加齢医科学研究所との連携により、臨床的に上位運動ニューロン症候を捉えられなかった改訂El Escorial診断基準でsuspectedに相当する例13例と上位運動ニューロン症候が捉えられたpossible以上に相当する29例の病理所見を検討した。その結果、suspected例であっても85％には錐体路変性の病理所見が認められた。またsuspected例の85％で、抗TDP-43抗体で染まる細胞質内封入体を残存脊髄前角細胞内に認めた。残る15％にはFUS陽性の好塩基性封入体を認めた。一方でpossible以上であった例は全例でTDP-43陽性封入体を認めた。
多施設共同ALS疾患コホートであるJaCALSに登録された孤発性ALS患者縦断像の解析により、生存期間に影響する臨床的因子と重症度スケール（ALSFRS-R）の低下に影響する因子を統合的に解析し、それぞれに影響する因子は一部異なるが、発症年齢が共通して強く影響する因子であることを示した。
代表的なALS重症度スケールであるALSFRS-Rの経時的変化パターンについて、孤発性ALS患者465例の経過を非線形混合分布モデルを用いて4パターンに分類した。その中で急速進行型に関連する遺伝子多型を70万SNPs（一塩基多型）＋25万exome variantsタイピング結果を用いて探索した。その結果、p値が10の-8乗台で関連を示すSNPsを7個見出した。これらのSNPsが筋の構造と機能に重要な役割を果たすタンパクの発現低下と関連することを示した。日本人の大規模ゲノム情報データベースであるHGVDにて、マイナーアレルホモの場合に筋の構造と機能に重要な役割を果たす遺伝子発現低下と強く関連していた。JaCALSにおいて保存されているそれぞれの遺伝子型を持つ患者由来の株化細胞で、マイナーアレルホモ例での遺伝子発現低下を確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
重症度スケールの急速な進行に関わる遺伝子多型を同定し、その遺伝子多型と関連して筋の構造と機能に重要な役割を果たす遺伝子発現の低下があることを見出している。現在論文投稿中である。
孤発性ALS患者の生存期間および日常生活活動度、重症度の変化に関連する因子の解析について、本研究開始後既に2報の論文発表に至っており、神経病理解析からは1報の論文発表を行っている。
これらの経過から、順調な進捗であると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
孤発性ALS患者の生存期間と関連する遺伝子多型について、追加のSNPｓタイピング例も含めた解析を推進し、より多くの予後関連遺伝子多型、遺伝子を探索同定する。それらについて、保存株化細胞を用いた検証を行う。予後、経過に関連する臨床的因子の解析についてもさらなる解析を行う。
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| Causes of Carryover |
発注した成果発表、論文作成用ソフトウェアの納品が平成27年度になる。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
本年度より翌年度にかけて予定している成果発表及び論文関連への支払いに充当する。
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[Journal Article] Factors affecting longitudinal functional decline and survival in amyotrophic lateral sclerosis patients.2014
Author(s)
Watanabe H, Atsuta N, Nakamura R, Hirakawa A, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno M, Izumi Y, Morita M, Tomiyama H, Taniguchi A, Aiba I, Abe K, Mizoguchi K, Oda M, Kano O, Okamoto K, Kuwabara S, Hasegawa K, Imai T, Aoki M, Tsuji S, Nakano I, Kaji R, Sobue G.
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Journal Title
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener.
Volume: Epub ahead of print
Pages: Epub
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Differential motor neuron involvement in progressive muscular atrophy: a comparative study with amyotrophic lateral sclerosis.2014
Author(s)
Riku Y, Atsuta N, Yoshida M, Tatsumi S, Iwasaki Y, Mimuro M, Watanabe H, Ito M, Senda J, Nakamura R, Koike H, Sobue G.
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Journal Title
BMJ Open
Volume: 4
Pages: e005213
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Japanese and American ALS patient preferences regarding TIV (tracheostomy with invasive ventilation): a cross-national survey.2014
Author(s)
Rabkin J, Ogino M, Goetz R, McElhiney M, Hupf J, Heitzman D, Heiman-Patterson T, Miller R, Katz J, Lomen-Hoerth C, Imai T, Atsuta N, Morita M, Tateishi T, Matsumura T, Mitsumoto H.
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Journal Title
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener.
Volume: 15
Pages: 185-91
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Factors affecting longitudinal functional decline and survival in amyotrophic lateral sclerosis patients2014
Author(s)
Hazuki Watanabe, Naoki Atsuta, Ryoichi Nakamura, Akihiro Hirakawa, Hirohisa Watanabe, Mizuki Ito, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Hiroyuki Tomiyama, Akira Taniguchi, Koji Abe, Kouichi Mizoguchi, Osamu Kano, Satoshi Kuwabara, Takashi Imai, Masashi Aoki, Ryuji Kaji, Imaharu Nakano, Gen Sobue
Organizer
The 25th international symposium on ALS/MND
Place of Presentation
Brussels, Belgium,The Square, Brussels Meeting Centre
Year and Date
2014-12-06
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