免疫性脱髄性ニューロパチーの軸索脆弱性の病態解明：TAG-1の役割

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461278
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 飯島 正博 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座講師 (40437041)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315) ; 川頭 祐一 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (40569779) ; 小池 春樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80378174)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 免疫性脱髄性ニューロパチー / TAG-1 / 軸索－髄鞘相互作用 / B7-2ノックアウトNODマウス / 免疫グロブリン療法 / CIDP

Outline of Annual Research Achievements

TAG-1ノックアウトマウスに末梢神経由来ペプチド（P0）による実験的自己免疫性神経炎（experimental autoimmune neuritis, EAN）を導入した結果、野生型マウスへのEAN誘導よりも顕著な軸索障害の合併（軸索脆弱性）が示された。抗原提示細胞における共刺激因子であるB7-2を欠損することにより慢性進行性の末梢神経障害をきたすマウス（B7-2ノックアウトNOD）が近年報告されたことから、これを新規に導入し臨床病理学的な特徴から、CIDPのモデルとしての妥当性を検証した。本マウスはEANのような受動免疫を必要とせず、生後20週前後より炎症細胞の浸潤を伴う末梢神経限局性の脱髄を誘導できることが判明した。この結果を受けて、前述のTAG-1ノックアウトマウスとの交配によるTAG-1/B7-2ノックアウトマウス（NOD系統）の新規作成を開始した。交配第一世代では自己免疫機序が認められないことから、NODとしてのバックグラウンドが自己免疫機序の誘導に重要と考えられた。現在はNODとしての背景に入れ替えるための戻し交配が進行している。またTAG-1/B7-2ノックアウト以外に、B7-2ノックアウトマウスに対し、CIDPの治療として確立した免疫グロブリン療法を施行し、治療効果を確認している。現在までのところ、発症後一定の週齢以降のマウスには効果は認めないものの、発症前の早期治療導入が、プラセボ投与群に比べ良好な運動機能維持を示すことが判明しつつあり、表現型以外にも電気生理や病理学的な検証を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

安定的に自己免疫性の脱髄性ニューロパチーを誘導できる、新規モデルマウスの導入が完了した。さらに本マウスとTAG-1ノックアウトマウスとの戻し交配により、自然発症の慢性進行性脱髄をきたすとともに、軸索脆弱性を背景に有する病態を示す動物モデルを入手した。これにより軸索ー髄鞘相互作用機序の解明が期待できるとともに、軸索障害機序をきたす病態を網羅的に解析する手段を得た。また本研究はモデルマウスを用いているため、ヒトの末梢神経生検標本では検証が不可能な、脊髄や神経根を対象にした評価も可能となるため。

Strategy for Future Research Activity

NOD系統を背景にしたTAG-1/B7-2ノックアウト系の樹立まで、あと数世代の戻し交配を継続する。完成した後には本マウスを用いて脱髄に伴う軸索障害機序の病態解明を本格化する予定である。また治療的介入をヒトCIDPモデルマウスに行うことで、今まで未知とされる免疫グロブリンの作用機序解明への進展が期待される。免疫グロブリン製剤投与後の運動機能、電気生理所見、病理像の変化をプラセボ群と比較検討する予定である。

Causes of Carryover

3月に行った患者検査の支払いが平成27年度になる。

Expenditure Plan for Carryover Budget

本年度より翌年度にかけて予定している患者検査への支払いに充当する。

Research Products

• [Journal Article] Clinicopathologic features of folate-deficiency neuropathy. (2015)
  • Author(s): Koike H, Takahashi M, Ohyama K, Hashimoto R, Kawagashira Y, Iijima M, Katsuno M, Doi H, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: Neurology. Volume: 84 Pages: 1026-33
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000001343.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinicopathological features of sarcoidosis manifesting as generalized chronic myothy (2015)
  • Author(s): Maeshima S, Koike H, Noda S, Noda T, Nakanishi H, Iijima M, Ito M, Kimura S, Sobue G
  • Journal Title: J Nuerol. Volume: 262(4) Pages: 1035-45.
  • DOI: 10.1007/s00415-015-7680-0.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Axonal loss influences the response to rituximab treatment in neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy with anti-myelin-associated glycoprotein antibody. (2015)
  • Author(s): Kawagashira Y, Koike H, Ohyama K, Hashimoto R, Iijima M, Adachi H, Katsuno M, Chapman M, Lunn M, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurol Sci. Volume: 348(1-2) Pages: 67-73.
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.11.006.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinicopathological features of neuropathy associated with IgG4-related disease (2014)
  • Author(s): Ohyama K, Koike H, Takahashi M, Kawagashira Y, Iijima M, Sobue G.
  • Journal Title: Rinsho Shinkeigaku. Volume: 54(12) Pages: 1047-9.
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.54.1047.
• [Journal Article] Muscle atrophy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a computed tomography assessment. (2014)
  • Author(s): Ohyama K, Koike H, Katsuno M, Takahashi M, Hashimoto R, Kawagashira Y, Iijima M, Adachi H, Watanabe H, Sobue G.
  • Journal Title: Eur J Neurol. Volume: 21(7) Pages: 1002-10.
  • DOI: 10.1111/ene.12426.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cutaneous arteritis associated with peripheral neuropathy: two case reports. (2014)
  • Author(s): Riku Y, Ikenaka K, Koike H, Niimi Y, Senda J, Hashimoto R, Kawagashira Y, Tomita M, Iijima M, Sobue G.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 41(3) Pages: 266-7.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12416.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mononeuritis multiplex with tumefactive cellular infiltration in a patient with reactive lymphoid hyperplasia with increased immunoglobulin G4-positive cells. (2014)
  • Author(s): Yokoi S, Kawagashira Y, Ohyama K, Iijima M, Koike H, Watanabe H, Tatematsu A, Nakamura S, Sobue G.
  • Journal Title: Hum Pathol. Volume: 45(2) Pages: 427-30.
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2013.07.047.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）における筋萎縮の検討（ポスター） (2014)
  • Author(s): 大山健、小池春樹、勝野雅央、高橋美江、川頭祐一、飯島正博、渡辺宏久、祖父江元
  • Organizer: 第26回日本神経免疫学会
  • Place of Presentation: 石川県金沢市（金沢歌劇座）
  • Year and Date: 2014-09-14 – 2014-09-16
• [Presentation] EANによる脱髄に伴う軸索障害機序の解明（口演） (2014)
  • Author(s): 飯島正博、小池春樹、川頭祐一、大山 健、高橋 美江、祖父江 元
  • Organizer: 第26回日本神経免疫学会
  • Place of Presentation: 石川県金沢市（金沢歌劇座）
  • Year and Date: 2014-09-14 – 2014-09-16
• [Presentation] POEMS症候群における表皮内神経線維密度（口演） (2014)
  • Author(s): 大山健、橋本里奈、高橋美江、川頭祐一、飯島正博、小池春樹、祖父江元
  • Organizer: 第25回日本末梢神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都府京都市（ルビノ京都堀川）
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [Presentation] 高度の神経肥厚を特徴とするCIDPの臨床的検討（口演） (2014)
  • Author(s): 飯島正博、小池春樹、川頭祐一、大山 健、高橋 美江、祖父江 元
  • Organizer: 第25回日本末梢神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都府京都市（ルビノ京都堀川）
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [Presentation] 抗MAG抗体陽性ニューロパチーにおけるランビエ絞輪部周辺のイオンチャンネル、接着分子の分布異常（口演） (2014)
  • Author(s): 川頭祐一、高橋美江、大山健、飯島正博、小池春樹、祖父江元
  • Organizer: 第25回日本末梢神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都府京都市（ルビノ京都堀川）
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [Presentation] 家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP ATTR Val30Met)の末梢神経病変の超微形態学的検討 (2014)
  • Author(s): 小池春樹、高橋美江、大山健、橋本里奈、川頭祐一、飯島正博、祖父江元
  • Organizer: 第25回日本末梢神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都府京都市（ルビノ京都堀川）
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [Presentation] 顕微鏡的多発血管炎に伴うニューロパチーと非全身性血管炎性ニューロパチーの臨床病理学的対比 (2014)
  • Author(s): 高橋美江、小池春樹、飯島正博、大山健、橋本里奈、川頭祐一、祖父江 元
  • Organizer: 第25回日本末梢神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都府京都市（ルビノ京都堀川）
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [Presentation] アミノ酸系除草剤グリホサートカリウム塩による過敏性血管炎に伴う末梢神経障害の1例（ポスター） (2014)
  • Author(s): 川頭祐一、川畑和也、高橋美江、大山健、橋本里奈、飯島正博、小池春樹、祖父江元
  • Organizer: 第25回日本末梢神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都府京都市（ルビノ京都堀川）
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [Presentation] Muscle Atrophy in Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy: A Computed Tomography Assessment (Poster) (2014)
  • Author(s): Ken Ohyama, Haruki Koike, Masahisa Katsuno, Mie Takahashi, Rina Hashimoto, Yuichi Kawagashira, Masahiro Iijima, Hiroaki Adachi, and Gen Sobue
  • Organizer: Inflammatory Neuropathy Consortium
  • Place of Presentation: Germany, Dusserdorf, Hyatt Regency
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-16
• [Presentation] MORPHOLOGY OF NONMYELINATING SCHWANN CELLS IN CHRONIC INFLAMMATORY DEMYELINATING POLYNEUROPATHY (2014)
  • Author(s): Haruki Koike, Mie Takahashi, Ken Ohyama, Yuichi Kawagashira, Masahiro Iijima, and Gen Sobue
  • Organizer: Inflammatory Neuropathy Consortium
  • Place of Presentation: Germany, Dusserdorf, Hyatt Regency
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-16
• [Presentation] 家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP ATTR Val30Met)の末梢神経病変の超微形態学的検討 (2014)
  • Author(s): 小池春樹、高橋美江、大山健、橋本里奈、川頭祐一、飯島正博、祖父江元
  • Organizer: 第55回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京都千代田区（学術総合センター）
  • Year and Date: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [Presentation] ニューロパチーの病態におけるIgG4の意義（口演） (2014)
  • Author(s): 大山健、小池春樹、飯島正博、高橋美江、橋本里奈、川頭祐一、祖父江元
  • Organizer: 第55回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡県福岡市（福岡国際会議場）
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] 脱髄性ニューロパチーにおけるランビエ絞輪部周辺のチャネル、接着分子の分布異常（口演） (2014)
  • Author(s): 川頭祐一、高橋美江、大山健、橋本里奈、飯島正博、小池春樹、祖父江元
  • Organizer: 第55回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡県福岡市（福岡国際会議場）
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] FAP ATTR Val30Metの末梢神経病変の超微形態学的検討 (2014)
  • Author(s): 小池春樹、高橋美江、大山健、橋本里奈、川頭祐一、飯島正博、祖父江元
  • Organizer: 第55回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡県福岡市（福岡国際会議場）
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] TAG-1ノックアウトによる再髄鞘化機転への影響と軸索脆弱性の解析 (2014)
  • Author(s): 飯島正博、小池春樹、川頭祐一、橋本里奈、大山健、高橋美江、祖父江元
  • Organizer: 第55回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡県福岡市（福岡国際会議場）
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] サルコイドーシスによる末梢神経障害の病理学的特徴 (2014)
  • Author(s): 高橋美江、小池春樹、飯島正博、大山健、橋本里奈、川頭祐一、祖父江 元
  • Organizer: 第55回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡県福岡市（福岡国際会議場）
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24