2013 Fiscal Year Research-status Report
TFAM発現を用いたアルツハイマー病におけるインスリンシグナル破綻機構の解明
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25461281
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
岡 素雅子 九州大学, 生体防御医学研究所, 特任助教 (80467894)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
康 東天 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80214716)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / インスリン抵抗性 / DNA酸化障害 |
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| Research Abstract |
ミトコンドリア転写因子tFAM発現がインスリンシグナル異常に及ぼす影響を検討することにより、アルツハイマー病の病態自身がミトコンドリア経路を介してインスリン抵抗性を誘起し神経変性を増悪させるメカニズムを明らかにする。アルツハイマー病モデルマウスとヒトTFAM発現マウスの交配により樹立した3xTg-AD /TFAM-Tg系統を用い、インスリンシグナル異常のメカニズムを明らかにする。
1,末梢性インスリン抵抗性の評価：13ヶ月齢の3xTg-AD (hetero)マウスはコントロールのNon-Tgマウスと比較して体重の増加、血糖値の上昇を認めた。3xTg-AD (hetero)マウスに見られた体重と血糖値上昇は、ヒトTFAMの過剰発現により著明に抑制された。
2,マウスの記憶・学習・行動の解析：モーリス水迷路試験を用いた解析において、13ヶ月齢の3xTg-AD (hetero)マウスはコントロールのNon-Tgマウスと比較して短期記憶、学習獲得能力の低下を認めた。ヒトTFAMの過剰発現により3xTg-AD (hetero)マウスの認知機能は著明に改善した。
3,マウス脳の分子病理学的解析：13ヶ月齢の3xTg-AD (hetero)マウス脳の大脳皮質、海馬においてADの神経病理変化であるアミロイドβ蓄積が認められた。さらに免疫染色を用いた解析により、大脳皮質、海馬において酸化障害のマーカーである8-oxoGの著しい蓄積を観察した。ヒトTFAMの過剰発現は3xTg-AD (hetero)マウス脳におけるアミロイドβ及び8-oxoG蓄積を抑制した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成25年度計画である、3xTg-AD (hetero)と3xTg-AD /TFAM-Tgマウスの解析において、1 末梢性インスリン抵抗性の評価, 2 マウスの記憶・学習・行動の解析, 3 マウス脳の分子病理学的解析,4 マウス膵臓の病理学的解析の２-４に関しては初期の計画に準じて進行している。1 末梢性インスリン抵抗性の評価に関してはインスリンおよびグルコース負荷試験の一部が終了しており追加実験の準備中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度以降の計画として、1.マウス脳の大脳皮質および海馬凍結切片から調整したmRNAを用いマイクロアレイ、Real-time RT PCR解析, 2.マウス脳のミトコンドリアの形態および機能解析を行う。既に13ヶ月齢のNon-Tg、3xTg-AD (hetero)と3xTg-AD /TFAM-Tgマウスのサンプルを回収し準備中である。計画3.神経新生の解析に関しては免疫染色の条件を検討中である。
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