2013 Fiscal Year Research-status Report
常染色体優性遺伝性パーキンソン病の遺伝子解析･新規原因遺伝子同定
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25461292
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
富山 弘幸 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20515069)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / 常染色体優性遺伝性パーキンソン病 / 遺伝 / 遺伝子解析 |
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| Research Abstract |
常染色体優性遺伝性パーキンソン病(ADPD)の原因遺伝子として1997年以降SNCAとLRRK2などが同定されているが，既知変異頻度は5-10％くらいで，殆どの家系で変異が同定されていず，いまだADPDの全体像は不明である．そのため，本研究ではADPDの全貌を明らかにし，病態の解明に繋げていくことを目標とした．
対象として，当施設ではこれまでの研究の進歩にもより，本年度まで3500例を超えるパーキンソン病を中心とした神経疾患の遺伝子バンクを構築し，ADPDは450例を超えることができてきている．本年度はこれらの家系の解析を進めた．
まず，SCA2のCAG繰り返し配列 (ポリグルタミンをコード)の中間伸長がADPDの2.3%を占める一方，他の主なポリグルタミン病の伸長は認めないことが判明した．
また，これまで常染色体劣性遺伝性疾患のゴーシェ病の原因遺伝子であるGBA変異陽性のパーキンソニズムの日本人家系を複数見出しているが，親子発症例もあるため，ADPD，家族性PDにおけるGBA変異の意義についての大規模解析を進めた．その結果，GBAのヘテロ変異が日本のADPDの実に25.9%を占めることが判明し，家族性にも発症に強く関与する強力な遺伝的因子であると考えられた．また臨床的にはLewy body diseaseの臨床像を呈し、MIBG心筋シンチの取り込み低下を認め、幻覚や認知症を伴いやすいことが多数例の解析で明らかになった．
これらの知見から，ADPDの遺伝子解析スクリーニングの際にはGBAやSCA2の変異解析も十分に考慮されるべきという指針を示すことができた．これらは日本・アジアのみならず世界的にも新しい知見であり，国際誌にも発表し，本研究の成果を共有することができた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的の達成のため，遺伝子バンクの構築をさらに進め，新規家系の収集によりADPDは450家系を集積することができた．それら家系において既知変異の有無を解析し，多型情報も含め解析結果をデータバンク化するとともに，家系の純化，変異未知の家系の抽出を行った．
ADPDの遺伝子解析につき，SCA2のCAG繰り返し配列の中間伸長がADPDの2.3%を占めることを明らかにできた．またGBAヘテロ変異が孤発例や常染色体劣性遺伝性パーキンソン病での頻度に比しADPDで25.9％と有意に高頻度であり，オッヅ比も高く一部共分離が確認できている家系も存在することを明らかにできた．すなわちADPDにおいてGBAヘテロ変異が頻度の高い強い危険因子としての役割をもつことが明らかになった．これまでADPDの約90%で強い遺伝因子が不明であったことを考えると予想以上の進歩であった．一方このことは，ADPDの形式をとっている家系おいても単一遺伝性でなく多因子遺伝によることが少なからずある可能性を示唆し，本研究において家系の純化から連鎖解析，新規遺伝子同定に向けた遺伝子解析を行っていく上で，今後の新たな重要な指針を得る結果にもなった．また遺伝子変異と臨床像との関係につき，GBA変異例は幻覚や認知症を伴いやすくLewy body diseaseの臨床像を呈していることが確認できた．よってGBA変異の機能解析がPD，Lewy body diseaseの発症機序の解明に繋がっていくことがより確実になった．
これらのことは初年度の予想を超えた大きな成果でもあった．初年度中にこれらの知見は論文、学会を通じ公表することができており，当初の計画より進展していると考えられた．
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| Strategy for Future Research Activity |
パーキンソン病の関連遺伝子群について，PCR，サンガー法で塩基配列の決定，コントロール情報とも合わせた解析を継続する．MLPA法でも解析を継続し，遺伝子量の異常および頻度の高い点変異につき一度にscreeningする．その過程において，遺伝子のコピー数の異常も検出していく．
初年度のGBAの解析により得られた知見から示されているように，ADPDの解析，家系の純化において病的変異のみならず危険因子となる多型の存在も明らかにしていく必要があるため，変異多型情報を全て記録し，ADPDの全貌の解明に近づけるよう解析を進めデータを蓄積していく．ADPDにおいて常染色体劣性遺伝性PD(ARPD)の原因遺伝子のヘテロ接合体変異が見つかっており，parkin, ATP13A2, PLA2G6などのARPDの原因遺伝子の解析も継続し，変異，多型を同定し危険因子として働いているかどうかについても検討していく予定である．またSCA2やC9orf72のように繰り返し配列の解析も今後のscreeningにおいて検討していく必要がある．当施設に次世代シークエンサーは入ったが，全例での網羅的解析についてはコストの問題もあり，今後検討していく予定である．
このような方針のもと，今後基盤となる対象と解析結果の蓄積を継続し，新規家系の連鎖解析などさらに新規原因遺伝子の同定を目指す．
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[Journal Article] The evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease.2014
Author(s)
Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, Hattori N.
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Journal Title
Neurobiol Aging
Volume: 35
Pages: 1779.e17-21.
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A Preliminary Diffusional Kurtosis Imaging Study of Parkinson Disease: Comparison with Conventional Diffusion Tensor Imaging.2014
Author(s)
Kamagata K, Tomiyama H, Hatano T, Motoi Y, Abe O, Shimoji K, Kamiya K, Suzuki M, Hori M, Yoshida M, Hattori N, Aoki S.
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Journal Title
Neuroradiology
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Analyses of the MAPT, PGRN, and C9orf72 mutations in Japanese patients with FTLD, PSP, and CBS.2013
Author(s)
Ogaki K, Li Y, Takanashi M, Ishikawa K, Kobayashi T, Nonaka T, Hasegawa M, Kishi M, Yoshino H, Funayama M, Tsukamoto T, Shioya K, Yokochi M, Imai H, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Tomiyama H, Hattori N.
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Journal Title
Parkinsonism Relat Disord
Volume: 19
Pages: 15-20
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Relationship between cognitive impairment and white-matter alteration in Parkinson's disease with dementia: tract-based spatial statistics and tract-specific analysis.2013
Author(s)
Kamagata K, Motoi Y, Tomiyama H, Abe O, Ito K, Shimoji K, Suzuki M, Hori M, Nakanishi A, Sano T, Kuwatsuru R, Sasai K, Aoki S, Hattori N.
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Journal Title
Eur Radiol
Volume: 23
Pages: 1946-55
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Population-specific frequencies for LRRK2 susceptibility variants in the genetic epidemiology of Parkinson's disease (GEO-PD) consortium.2013
Author(s)
Heckman MG, Soto-Ortolaza AI, Aasly JO, Abahuni N, Annesi G, Bacon JA, Bardien S, Bozi M, Brice A, Brighina L, Carr J, Chartier-Harlin MC, Dardiotis E, Dickson DW, Diehl NN, Elbaz A, Ferrarese C, Fiske B, Gibson JM, Gibson R, Hadjigeorgiou GM, Hattori N, ... , Tomiyama H, et al.
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Journal Title
Mov Disord
Volume: 28
Pages: 1740-4
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Diffusional kurtosis imaging of cingulate fibers in Parkinson disease: Comparison with conventional diffusion tensor imaging.2013
Author(s)
Kamagata K, Tomiyama H, Motoi Y, Kano M, Abe O, Ito K, Shimoji K, Suzuki M, Hori M, Nakanishi A, Kuwatsuru R, Sasai K, Aoki S, Hattori N.
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Journal Title
Magn Reson Imaging
Volume: 31
Pages: 1501-6
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The protective effect of LRRK2 p.R1398H on risk of Parkinson's disease is independent of MAPT and SNCA variants.2013
Author(s)
Heckman MG, Elbaz A, Soto-Ortolaza AI, Serie DJ, Aasly JO, Annesi G, Auburger G, Bacon JA, Boczarska-Jedynak M, Bozi M, Brighina L, Chartier-Harlin MC, Dardiotis E, Destée A, Ferrarese C, Ferraris A, Fiske B, Gispert S, Hadjigeorgiou GM, Hattori N, Ioannidis JP, Jasinska-Myga B, ... , Tomiyama H, et al.
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Journal Title
Neurobiol Aging
Volume: S0197-4580
Pages: 00318-7
DOI
Peer Reviewed
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