ＨＴＬＶ－１関連脊髄症で同定した制御性Ｔ細胞由来異常Ｔ細胞の病原性に関する研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461293
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 佐藤 知雄 聖マリアンナ医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30387063)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: HTLV-1 / Tax / 制御性T細胞 / HTLV-1関連脊髄症

Outline of Annual Research Achievements

HTLV-1関連脊髄症（HAM）は、ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）感染者の一部に発症する脊髄の慢性炎症性疾患であるが、最近、我々はHAM患者においてHTLV-1の機能分子Taxの作用によってTregが可塑的に変化したTh1様細胞が脊髄病変部に異常集積し、病態に密接に関与していることを発見した。そこで本研究では、Foxp3を発現するTregだけにHTLV-1 Taxを発現させた“Treg特異的Tax発現マウス”を作製し、HAM患者において見出されたTreg由来異常T細胞の病原性について個体レベルで検討することを目的とした。
これまでTreg特異的Tax発現ヘテロマウス（一部のFoxp3発現細胞でTaxを発現するマウス）は18週齢頃より増悪と寛解を繰り返す尾の潰瘍や耳介の皮膚炎といった慢性炎症像を呈することを報告した。これは本来Tregとして免疫を制御する働きを有するFoxp3発現細胞がTaxを発現することによって、個体レベルで炎症病態を惹起するような病原性が発揮していることが示唆された。今年度、このTreg特異的Tax発現ヘテロマウスを用いてHAM患者で認められる脊髄病変部におけるTh1様細胞の集積を再現するため、MOG35-55ペプチドを免疫する実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルを適用した。しかし、慢性炎症症状出現前の12週齢マウス（n = 2）を使用した場合には、本マウスはコントロールマウス（n = 2）と同様の臨床経過を示し、早期発症、重症化、慢性化を認めなかった。一方、31週齢のTax発現マウス（n = 2）は感作２日後に死亡した。さらなる検討が必要なもののTax発現マウスは週齢によってEAEに対する感受性が異なる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] The E3 ligase synoviolin controls body weight and mitochondrial biogenesis through negative regulation of PGC-1β. (2015)
  • Author(s): Fujita H, Yagishita N, Aratani S, Saito-Fujita T, Morota S, Yamano Y, Hansson MJ, Inazu M, Kokuba H, Sudo K, Sato E, Kawahara KI, Nakajima F, Hasegawa D, Higuchi I, Sato T, Araya N, Usui C, Nishioka K, Nakatani Y, Maruyama I, Usui M, Hara N, Uchino H, Elmer E, Nishioka K, Nakajima T.
  • Journal Title: EMBO J Volume: 34(8) Pages: 1042-1055
  • DOI: 10.15252/embj.201489897
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Standardization of Quantitative PCR for Human T-cell Leukemia Virus Type 1 in Japan: A Collaborative Study. (2015)
  • Author(s): Kuramitsu M, Okuma K, Yamochi T, Sato T, Sasaki D, et al.
  • Journal Title: J Clin Microbiol Volume: 53(11) Pages: 3485-3491
  • DOI: 10.1128/JCM.01628-15
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 免疫性神経疾患－基礎・臨床研究の最新知見－. (2015)
  • Author(s): 山野嘉久、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄.
  • Journal Title: 日本臨牀 Volume: 73（7） Pages: 546-553
• [Presentation] 定量膜プロテオーム解析による成人 T 細胞性白血病に対する治療標的の探索. (2015)
  • Author(s): 石原誠人, 新谷奈津美, 佐藤知雄, 藤井理沙, 最知直美, 宇都宮與, 山野嘉久, 植田幸嗣.
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-09
• [Presentation] Membrane Proteome Profiling to Discover Therapeutic Targets for HTLV-1 Associated Myelopathy. (2015)
  • Author(s): Ishihara M, Araya N, Sato T, Saichi N, Fujii R, Yamano Y, Ueda K.
  • Organizer: 14th Human Proteome Organization
  • Place of Presentation: Vancouver, BC, Canada
  • Year and Date: 2015-09-27 – 2015-09-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 末梢血CD4陽性T細胞を用いた膜プロテオーム解析によるHTLV-1関連疾患に対する新規治療標的の探索. (2015)
  • Author(s): 石原誠人, 新谷奈津美, 佐藤知雄, 藤井理沙, 最知直美, 宇都宮與, 山野嘉久, 植田幸嗣.
  • Organizer: 第2回日本HTLV-1学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [Presentation] HTLV-1陽性ドナーから陰性レシピエントへの生体腎移植によるHAMの特徴. (2015)
  • Author(s): 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 大勝秀樹, 長谷川泰弘, 力石辰也, 柴垣有吾, 湯沢賢治, 山野嘉久.
  • Organizer: 第2回日本HTLV-1学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症(HAM)における髄液細胞のケモカイン受容体解析. (2015)
  • Author(s): 佐藤知雄, 安藤仁, 高橋克典, 國友康夫, Ariella Coler-Reilly, 新谷奈津美, 八木下尚子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第2回日本HTLV-1学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [Presentation] HAM患者レジストリ「HAMねっと」の経年的患者満足度調査. (2015)
  • Author(s): 八木下尚子, 鈴木弘子, 石川美穂, 小池美佳子, 齊藤祐美, 新谷奈津美, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第2回日本HTLV-1学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [Presentation] 定量膜プロテオーム解析によるヒト T 細胞性白血病ウイルス1型（HTLV-1）関連疾患に対する新規治療標的の探索. (2015)
  • Author(s): 石原誠人, 新谷奈津美, 佐藤知雄, 藤井理沙, 最知直美, 宇都宮與, 山野嘉久, 植田幸嗣.
  • Organizer: 日本プロテオーム学会2015年会（JHUPO 第13会大会）
  • Place of Presentation: くまもと森都心プラザ（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-07-23 – 2015-07-24
• [Presentation] HTLV-1陽性ドナーからの生体腎移植によりレシピエントに発症するHAMの特徴. (2015)
  • Author(s): 山内淳司, 柴垣有吾, 佐藤知雄， 八木下尚子， 新谷奈津美， 山野嘉久, 力石辰也.
  • Organizer: 第60回日本透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-06-26 – 2015-06-28
• [Presentation] Humanized anti-CCR4 antibody KW0761 targets HTLV-1-infected CD4+CCR4+ and CD8+CCR4+ T-cells to treat HAM/TSP. (2015)
  • Author(s): Yamano Y, Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, Araya N, Yagishita N, Kunitomo Y, Takahashi K, Tanaka Y, Akiyama H, Hasegawa Y, Utsunomiya A.
  • Organizer: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • Place of Presentation: Martinique, Frenchi West Indies
  • Year and Date: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HTLV-1 Tax induces Th1 master regulator T-bet and thus IFN-γ in CD4+CCR4+ T-cells of virus-associated myelopathy patients. (2015)
  • Author(s): Araya N, Sato T, Tomaru U, Coler-Reilly A, Yagishita N, Yamauchi J, Hasegawa A, Kannagi M, Akiyama H,Hasegawa Y, Takahashi K, Kunitomo Y, Tanaka Y, Utsunomiya A, Jacobson S, Yamano Y.
  • Organizer: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • Place of Presentation: Martinique, Frenchi West Indies
  • Year and Date: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HAM-net national patient registration system reveals details of how Japanese patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis progress over time. (2015)
  • Author(s): Coler-Reilly A, Yagishita N, Sato T, Araya N, Ishikawa M, Koike M, Saito Y, Suzuki H, Yamano Y, Takata A.
  • Organizer: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • Place of Presentation: Martinique, Frenchi West Indies
  • Year and Date: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characteristics of HAM/TSP after kidney transplantation from HTLV-1 positive living donors. (2015)
  • Author(s): Kimura M, Yamauchi J, Taisho H, Sato T, Yagishita N, Araya N, Sato K, Kikuchi T, Hasegawa Y, Chikaraishi T, Shibagaki Y, Yamano Y.
  • Organizer: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • Place of Presentation: Martinique, Frenchi West Indies
  • Year and Date: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Patient Satisfaction Survey for HAM-net Registrants. (2015)
  • Author(s): Sato K, Kikuchi T, Kimura M, Komita M,Shimada K, Seki K, Tachibana M, Yagishita N, Coler-Reilly A, Sato T, Arayta N, Ishikawa M, Koike M, Saito Y, Suzuki H, Takata A, Yamano Y.
  • Organizer: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • Place of Presentation: Martinique, Frenchi West Indies
  • Year and Date: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of clinical outcome measures for HAM/TSP. (2015)
  • Author(s): Kikuchi T, Sawabe A, Negishi Y, Noda A, Hirai Y, Inoue E, Kimura M, Sato K, Araya N, Yagishita N, Sato T, Yamano Y.
  • Organizer: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • Place of Presentation: Martinique, Frenchi West Indies
  • Year and Date: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A three-factor plasma diagnostic model of human T -cell leukemia virus-1 associated myelopathy (2015)
  • Author(s): Ishihara M, Araya N, Sato T, Saichi N, Fujii R, Yamano Y, Ueda K.
  • Organizer: 17th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • Place of Presentation: Martinique, Frenchi West Indies
  • Year and Date: 2015-06-18 – 2015-06-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HTLV-1-Associated Myelopathy in Preoperatively HTLV-1 Negative Recipients after Kidney Transplantation from HTLV-1 Positive Donors. (2015)
  • Author(s): Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Chikaraishi T, Shibagaki Y, Yamano Y.
  • Organizer: 52nd ERA-EDTA Congress
  • Place of Presentation: London, United Kingdom
  • Year and Date: 2015-05-28 – 2015-05-31
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HTLV-1陽性ドナーからの生体腎移植によるHAMの発症率と特徴. (2015)
  • Author(s): 山野嘉久, 山内淳司, 大勝秀樹, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 長谷川泰弘, 力石辰也, 柴垣有吾.
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [Presentation] 患者レジストリへの介入方法と患者満足度の変化. (2015)
  • Author(s): 佐藤健太郎, 菊池崇之, 木村未祐奈, 込田みどり, 島田奏, 関来未, 橘茉莉花, 八木下尚子, 佐藤知雄, 新谷奈津美, 石川美穂, 小池美佳子, 齋藤祐美, 鈴木弘子, 高田礼子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [Presentation] HAM患者レジストリ「HAMねっと」を活用した経年的前向き調査. (2015)
  • Author(s): 木村未祐奈, 佐藤健太郎, 菊池崇之, 八木下尚子, 新谷奈津美, 石川美穂, 小池美佳子, 齋藤祐美, 佐藤知雄, 鈴木弘子, 木村美也子, 高田礼子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [Presentation] 希少難病HAMの臨床的有効性評価指標の検討. (2015)
  • Author(s): 沢辺愛加, 根岸由衣, 野田和里, 平井祐士, 井上永介, 新谷奈津美, 八木下尚子, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [Remarks] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/