2015 Fiscal Year Annual Research Report
プロテアソーム分解系によるチロシン水酸化酵素の安定性制御機構の解明と神経細胞死
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25461296
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
中島 昭 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (20180276)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 明 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (10247637)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | チロシン水酸化酵素 / プロテアソーム分解 / 14-3-3プロテイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
チロシン水酸化酵素はプロテアソーム分解系により分解制御されることにより細胞内濃度を維持していることを発見し、また、この分解制御には細胞内シャペロンである14-3-3プロテインが関与する可能性があることを報告している。加えて、この分解制御にはチロシン水酸酵素のSer19におけるリン酸化必要であることについても本研究課題の開始後に明らかにした。しかし、なぜこの部位でのリン酸化がチロシン水酸酵素がプロテアソーム分解される過程で必要とされるのか、またこの分解における14-3-3プロテインの役割についてはわかっていない。
PC12細胞を用いた培養細胞実験系により研究を発展させた。その中で、脱ユビキチン化酵素であるUSP14の脱ユビキチン活性を阻害すると、Ser19でリン酸化されたチロシン水酸化酵素が細胞内から特異的に消失するが、Ser31、Ser40におけるリン酸化ではこの消失は生じないことが明らかとなった（Biochem. Biophy.s Res. Commun. 2016）。この結果はSer19でのリン酸化が本酵素のユビキチン化に関連していることを推測させる。
一方、チロシン水酸化酵素のSer19のリン酸化を制御する14-3-3プロテインの働きについても解析を進めた。この中で、14-3-3プロテインの働きに影響を与える薬剤、特にインヒビター（特に相同性のあるペプチド）を用いてその働きを阻害することにより、チロシン水酸化酵素の細胞内濃度を変化させることができる可能性があることを明らかにした。しかしながら、実験条件を確定するには至っていない。
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