2013 Fiscal Year Research-status Report
神経変性疾患の新規原因蛋白ｐ６２とユビキリン２の関連と治療的蛋白分解亢進
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25461297
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kinki University |
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Principal Investigator |
平野 牧人 近畿大学, 医学部附属病院, 准教授 (50347548)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 人工多能性幹細胞 / p62 / ubiquiliin2 |
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| Research Abstract |
１．患者iPS細胞の確立と神経への分化誘導
すでに、予備実験で一部患者由来iPS細胞を確立していたが、本研究では、種々の異なる原因で生じる孤発性のALSや認知症も対象としており、できるだけ多くの患者のiPS細胞を樹立し、数種のiPS細胞で確認された知見を他の患者で確認する作業が必要である。このため、引き続き患者由来の線維芽細胞をiPS細胞に誘導し、新たに２例のiPS細胞を確立した。ALS患者から確立したiPS細胞を神経幹細胞さらに神経細胞へ分化誘導を行った。患者細胞では、神経突起伸展が阻害されていることが想定されていたが、実際には、明らかな伸展阻害は見られなかった。しかし、細胞内に凝集体が形成されていることが観察された。
２．iPSから神経誘導におけるubiquilin2, p62の発現様式
まず、基礎的情報収集のため行ったubiquilin2やp62発現に関して確認したが、iPS細胞においても、これら蛋白やそのmRNAは発現していることが証明された。また、凝集体はALS患者細胞でのみ観察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新たなiPS細胞の確立も進んでおり、iPS細胞から神経への誘導、患者細胞の特徴も観察できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子導入によるubiquilin2あるいはp62の発現亢進・抑制で細胞の機能障害が改善されるかを観察する。最近、ALSと認知症に関係する遺伝子としてVCP遺伝子の重要性が指摘されているので、本研究でも、患者情報の蓄積、検体の入手、あるいは遺伝子・蛋白機能解析について研究する。また、プロテアソームの活性化剤であるIU1、あるいはオートファジー促進作用のあるラパマイシンなどを用いて、蛋白凝集への影響やubiquilin2・その他蓄積蛋白の発現 (ウエスタンブロットや免疫染色)を検討する。また、飢餓(低栄養)という最も普遍的なオートファジーの賦活法も試す。反対に、プロテアソーム阻害剤やオートファジーの阻害剤で、促進効果の逆が生じるかを確認する。本研究におけるToll-like receptor 3-Trifシグナルの状態を調べ、シグナルが抑制されている場合にはmicrotubule assembly阻害作用を持つ薬剤などの効果も調べる。
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[Journal Article] Overlapping demyelinating syndromes and anti-NMDA receptor encephalitis2014
Author(s)
Titulaer MJ, Hoeftberger R, Iizuka T, Leypoldt F, McCracken L, Cellucci T, Benson LA, Shu H, Irioka T, Hirano M, Singh G, Calvo AC, Kaida K, Morales PS, Wirtz PW, Yamamoto T, Reindl M, Rosenfeld MR, Graus F, Saiz A, Dalmau J.
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Journal Title
Ann Neurol
Volume: 未定
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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