2013 Fiscal Year Research-status Report
自己貪食空胞性ミオパチーにおけるオートファジー分子機構の病態関与の解明
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25461323
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
杉江 和馬 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (60347549)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西野 一三 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, その他部局等, その他 (00332388)
上野 聡 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40184949)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | オートファジー / 自己貪食空胞 / 自己貪食空胞性ミオパチー / ライソソーム / Danon病 |
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| Research Abstract |
「自己貪食空胞性ミオパチー（AVM）」は病理学的に極めて特徴的な自己貪食空胞を有する稀少な筋疾患で、根治療法はない。発症機序として、生体防御の機構であるオートファジーの関与が疑われるが、依然原因不明である。本疾患の空胞には、1）1次性ライソソーム異常によるDanon病を代表とする筋鞘膜の性質をもつ自己貪食空胞（AVSF）、2）2次性ライソソーム異常による縁取り空胞（RV）、がある。平成25年度は、1次性ライソソーム異常によるAVMについて、国内実態調査結果を用いて、臨床情報の整理と把握を行った。特にDanon病においては、男性10代、女性30代で、平均死亡年齢は男性20代、女性40代であった。ミオパチーと肥大型心筋症を示し、死因は心不全であった。また新規のDanon病の女性患者を見出し、筋病理学的および生化学的解析を行い、原因蛋白であるLAMP-2の発現低下を確認した。またde novo変異である女性患者は本邦で初で病態機序についてより詳細に今後解析を行う予定である。さらに、1次性ライソソーム異常によるDanon病と、過剰自己貪食を伴うX連鎖性ミオパチー（XMEA）については、我々が行った本邦初の国内実態調査尾結果と現在把握している臨床情報を踏まえて、診断基準の基盤となる病理学的所見として、リソソーム・エンドソーム経路およびオートファジー機構に関与する物質の局在・機能について筋病理学的検討を行った。今後は、引き続き、ヒトの生検筋とともに、Danon病モデルマウスとDMRVモデルマウスの筋組織を用いて、同様にリソソーム・エンドソーム経路およびオートファジー機構に関与する物質の局在・機能について筋病理学的検討を行っていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで把握していた自己貪食空胞性ミオパチー患者の筋病理学的解析に加えて、モデルマウスを用いた解析も順調に進めている。さらに、希少疾患であるDanon病の家族歴のない新規の女性患者を見出したことで、より詳細な病理学的および生化学的解析も加えて行うことができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
自己貪食空胞性ミオパチー患者の臨床情報から、疾患概念を確固たるものにすべく、引き続き共通する臨床病態の解析を行い、併せて個々の臨床病型の特徴を見出す。
患者とモデルマウスの筋組織の病理学的的解析として、オートファジーの場である自己貪食空胞の微細構造の形態学的検討を行う。また、自己貪食空胞性ミオパチー患者の生検筋での凝集蛋白の病理学的解析、各種蛋白の糖化およびリン酸化機構について病理学的解析を行う。さらに、自己貪食空胞性ミオパチーの病態の全容解明として、上記結果をもとに、骨格筋での蛋白分解システムとしてのライソソーム・エンドソーム経路におけるオートファジー分子機構の解明を行う。本病態の改善に向けて治療へ結びつく分子病態の発見を目指す。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
免疫組織化学染色用の1次抗体を、海外輸入で購入予定していたが、納入時期が当初の予定より大幅に延びてしまったため、年度内に納入困難になり仕方なく次年度繰越とさせていただいた。
購入予定であったライソソーム関連1次抗体を用いて、改めて自己貪食空胞の特徴を見出すべく病理学的解析を行っていく予定である。そして、前年度の解析結果と併せて、自己貪食空胞におけるライソソーム関連蛋白の発現に関して検討する。
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[Journal Article] DNAJB6 myopathy in an Asian cohort and cytoplasmic/nuclear inclusions.2013
Author(s)
Sato T, Hayashi YK, Oya Y, Kondo T, Sugie K, Kaneda D, Houzen H, Yabe I, Sasaki H, Noguchi S, Nonaka I, Osawa M, Nishino I.
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Journal Title
Neuromuscul Disord
Volume: 23
Pages: 269-276
DOI
Peer Reviewed
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