自己貪食空胞性ミオパチーにおけるオートファジー分子機構の病態関与の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461323
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 杉江 和馬 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (60347549)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西野 一三 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, その他部局等, その他 (00332388) ; 上野 聡 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40184949)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: オートファジー / ミオパチー / 自己貪食空胞性ミオパチー / Danon病 / ライソゾーム / 自己貪食空胞

Outline of Annual Research Achievements

「自己貪食空胞性ミオパチー（AVM）」は、病理学的に筋鞘膜の性質をもつ極めて特徴的な自己貪食空胞（AVSF）を有する稀少な筋疾患で、根治療法はない。発症機序として、生体防御の機構であるオートファジーの関与が疑われるが、依然原因不明である。平成23年度までに行った本邦初のAVMの国内実態調査の結果で見出した、Danon病 12家系27例、過剰自己貪食を伴うX連鎖性ミオパチー（XMEA）1家系3例を中心に、詳細に臨床症候を解析した。Danon病では、致死性心筋症が予後決定因子として重要で、心機能のフォローが必要不可欠である。また、女性では、早期発症例や突然死を来す例が見つかり、女性における病態解析も重要である。新規患者として、早期発症の心筋症と精神遅滞を呈した世界的にも稀なDanon病女性1女児例を発見し、本例について臨床病理学的および遺伝学的に詳細に解析を行い、国際誌に論文発表した。Danon病とXMEAについては、臨床症状と筋病理所見、遺伝学的結果を再精査し、日本神経学会にて承認を受けるべく新しく診断基準を作成した。また以前に先天性AVMとして報告した症例から、XMEAの原因遺伝子を見出し、先天性AVMとXMEAがアレル病であることを明らかにして、XMEAの臨床症状の広がりを示した。また、過去の研究に引き続き、空胞関連の蓄積性蛋白のAVMの筋組織での局在・機能について検討を行った。TDP-43は、RVを伴うAVMのヒトとモデル動物で、自己貪食空胞での過剰な蓄積を病理学的および生化学的に確認した。一方、FUSはいずれにおいても生化学的な発現は認めたが、病理学的には発現を確認できなかった。さらに、Danon病の患者とモデル動物の筋組織で、ライソゾーム・エンドソーム経路に関与する蛋白VAMP-7, Rab5, TfR, LC3はいずれも過剰蓄積を筋病理学的に認めた。Danon病におけるライソゾーム・エンドソーム系の亢進を明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Early onset of cardiomyopathy and intellectual disability in a girl with Danon disease associated with a de novo novel mutation of the LAMP2 gene. (2016)
  • Author(s): Sugie K, Yoshizawa H, Onoue K, Nakanishi Y, Eura N, Ogawa M, Nakano T, Sakaguchi Y, Hayashi YK, Kishimoto T, Shima M, Saito Y, Nishino I, Ueno S.
  • Journal Title: Neuropathology Volume: X Pages: X
  • DOI: 10.1111/neup.12307.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic profile for suspected dysferlinopathy identified by targeted next-generation sequencing. (2016)
  • Author(s): Izumi R, Niihori T, Takahashi T, Suzuki N, Tateyama M, Watanabe C, Sugie K, Nakanishi H, Sobue G, Kato M, Warita H, Aoki Y, Aoki M.
  • Journal Title: Neurol Genet Volume: X Pages: X
  • DOI: 10.1212/NXG.0000000000000036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sporadic Inclusion Body Myositis Presenting with Beevor's Sign. (2015)
  • Author(s): Sugie K, Kumazawa A, Ueno S.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 54 Pages: 2793-2794
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.5002.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characteristic MRI Findings of upper Limb Muscle Involvement in Myotonic Dystrophy Type 1. (2015)
  • Author(s): Sugie K, Sugie M, Taoka T, Tonomura Y, Kumazawa A, Izumi T, Kichikawa K, Ueno S.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Pages: e0125051
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125051
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Characteristic MRI Findings of upper Limb Muscle Involvement in Myotonic Dystrophy Type 1. (2015)
  • Author(s): Sugie K, Sugie M, Taoka T, Tonomura Y, Kumazawa A, Izumi T, Kichikawa K, Ueno S.
  • Organizer: The 20th International Congress of the World Muscle Society (WMS 2015)
  • Place of Presentation: Brighton, England
  • Year and Date: 2015-09-30 – 2015-10-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 筋強直性ジストロフィー1型における上肢骨格筋障害の神経放射線学的検討． (2015)
  • Author(s): 杉江和馬、杉江美穂、田岡俊昭、殿村恭代、熊澤 綾、泉 哲石、吉川公彦、上野 聡．
  • Organizer: 第1回日本筋学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-08-08 – 2015-08-09
• [Presentation] Incidence and risk factors of stroke associated with myotonic dystrophy type 1． (2015)
  • Author(s): 杉江和馬、江浦信之、杉江美穂、岩佐直毅、小原啓弥、泉 哲石、形岡博史、上野 聡．
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 新潟市
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23