2013 Fiscal Year Research-status Report
ヘパトカインセレノプロテインPによる運動療法抵抗性誘導機構の解明
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25461334
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
御簾 博文 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任助教 (80447680)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ヘパトカイン / 運動療法抵抗性 |
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| Research Abstract |
申請者はこれまでに、肝由来分泌タンパクであるセレノプロテインP (以下SeP)が、インスリン抵抗性を誘導し高血糖を発症させる”ヘパトカイン”であることを報告した (Misu et al. Cell Metabolism 2010)。このヘパトカインSePが、運動療法の感受性におよぼす影響を明らかにするために、本年度は主にマウスC2C12筋管細胞を用いて、以下のような結果をえた。
C2C12培養筋管細胞に活性酸素の代表である過酸化水素水を処置すると、AMPキナーゼリン酸化が亢進することを確認した。この系は、運動によって筋でおこる分子生物学的変化をmimicする細胞モデルであると思われる。このとき、細胞にセレノプロテインPタンパクを前投与しておくと、過酸化水素水誘導性のAMPキナーゼのリン酸化が減弱することを見出した 。さらに、AMPキナーゼの下流にあるとされるPGC-1αおよびUCP3の遺伝子発現はSePで減弱していた。
申請者は、C2C12筋管細胞において、膜タンパクXをRNAi法でノックダウンすると、セレノプロテインPタンパク処置による細胞へのセレン輸送作用がキャンセルされることを見出した。この結果は膜タンパクXがセレノプロテインPの筋細胞における受容体として機能することを強く示唆する。この受容体X1ノックダウン細胞では、細胞とセレノプロテインPタンパクとの結合が有意に低下することを見出した。
これらの結果は、SePが筋細胞において活性酸素誘導性のAMPKリン酸化を減弱することで"運動療法抵抗性"を誘導すること、膜タンパクX1が筋でのSeP受容体として働くことを強く示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初申請者が仮定したとおりに、C2C12筋管細胞を用いた実験では、ヘパトカインSePがその受容体を介して運動療法の効果を減弱させることを示す結果が得られてきている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの筋管細胞で得られた結果を、マウスを用いたin vivoの実験で確認していく。具体的には、SeP欠損マウスに対して短期および慢性的に運動負荷をおこない、マウスのフェノタイプを検討していく。また、骨格筋での膜タンパクX1の欠損マウスを作成し、このマウスにも同様に運動負荷を与えてそのフェノタイプを検討していく。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
培養細胞を用いた実験が当初予想していたよりも順調に進行したため、
培養細胞に使用する消耗品費用が少なくてすんだため。
来年度以降はマウスを用いたin vivoの実験を中心に移行するため、
マウス飼育費用に次年度使用額をあてていく予定である。
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[Journal Article] The effects of ezetimibe on non-alcoholic fatty liver disease and glucose metabolism: a randomised controlled trial2014
Author(s)
Y. Takeshita, T. Takamura, M. Honda, Y. Kita, Y. Zen, K. I. Kato, H. Misu, T. Ota, M. Nakamura, K. Yamada, H. Sunagozaka, K. Arai, T. Yamashita, E. Mizukoshi, S. Kaneko.
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Journal Title
Diabetologia
Volume: Epub
Pages: Epub
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Metformin suppresses expression of the selenoprotein P gene via an AMP-activated kinase (AMPK)/FoxO3a pathway in H4IIEC3 hepatocytes2014
Author(s)
H. Takayama, H. Misu, H. Iwama, K. Chikamoto, Y. Saito, K. Murao, A. Teraguchi, F. Lan, A. Kikuchi, R. Saito, N. Tajima, T. Shirasaki, S. Matsugo, K. Miyamoto, S. Kaneko, T. Takamura.
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Journal Title
The Journal of biological chemistry
Volume: 289
Pages: 335-345
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] LECT2 functions as a hepatokine that links obesity to skeletal muscle insulin resistance2014
Author(s)
F. Lan, H. Misu, K. Chikamoto, H. Takayama, A. Kikuchi, K. Mohri, N. Takata, H. Hayashi, N. Matsuzawa-Nagata, Y. Takeshita, H. Noda, Y. Matsumoto, T. Ota, T. Nagano, M. Nakagen, K. Miyamoto, K. Takatsuki, T. Seo, K. Iwayama, K. Tokuyama, S. Matsugo, H. Tang, Y. Saito, S. Yamagoe, S. Kaneko, T. Takamura.
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Journal Title
Diabetes
Volume: Epub
Pages: Epub
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ectopic fat accumulation and distant organ-specific insulin resistance in Japanese people with nonalcoholic Fatty liver disease2014
Author(s)
K. Kato, T. Takamura, Y. Takeshita, Y. Ryu, H. Misu, T. Ota, K. Tokuyama, S. Nagasaka, M. Matsuhisa, O. Matsui, S. Kaneko.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 9
Pages: e92170
DOI
Peer Reviewed
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