ヘパトカインセレノプロテインPによる"運動療法抵抗性"誘導機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461334
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 御簾 博文 金沢大学, 医学系, 准教授 (80447680)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ヘパトカイン / 運動療法 / インスリン抵抗性 / 活性酸素

Outline of Annual Research Achievements

申請者はこれまでに、肝由来分泌タンパクであるセレノプロテインP(SeP)の産生が2型糖尿病で亢進すること、SePがインスリン抵抗性を誘導して高血糖を発症させる”ヘパトカイン”であることを報告した (Misu et al. Cell Metabolism 2010)。しかしながら、従来抗酸化能を有することが知られているSePがインスリン抵抗性を惹起する分子機序はこれまでに完全には解明されていなかった。本研究は、SePによる運動療法抵抗性の発症という新たな病態概念を提唱し、運動感受性増強薬を開発するための研究基盤を確立することを目的とした。培養C2C12筋管細胞において、精製SePタンパク処置が活性酸素 (ROS)依存性のAMPKリン酸化を減弱することを見出した。このとき、SeP処置はミトコンドリア合成のマスターレギュレーターであるPGC1aの遺伝子発現も抑制した。一方、SeP欠損マウスに1か月の有酸素走行トレーニングを負荷した結果、この欠損マウスでは運動耐容能ならびにインスリン感受性が増強しており運動感受性が亢進していることを見出した。また、siRNAをもちいたスクリーニングによって、SePの骨格筋細胞における受容体がLRP1であることが示された。筋特異的LRP1欠損マウスでは、精製SePタンパクの筋取り込みが低下し、SePによるAMPKリン酸化抑制作用がキャンセルされた。さらに、筋LRP1欠損マウスにおいても、慢性トレーニング時の運動療法感受性は亢進していた。これらの実験結果は、ヘパトカインであるSePの過剰が受容体LRP1を介して筋でROS/AMPK経路を抑制することで“運動抵抗性”を惹起することを示す (論文投稿中)。SeP/LRP1 axisの阻害薬は運動療法の感受性を増強させる新たな2型糖尿病治療薬となる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Development of a Sol Particle Homogeneous Immunoassay for Measuring Full-Length Selenoprotein P in Human Serum. (2016)
  • Author(s): M. Tanaka, Y. Saito, H. Misu, S. Kato, Y. Kita, Y. Takeshita, T. Kanamori, T. Nagano, M. Nakagen, T. Urabe, T. Takamura, S. Kaneko, K. Takahashi and N. Matsuyama.
  • Journal Title: J Clin Lab Anal Volume: 30 Pages: 114-122
  • DOI: 10.1002/jcla.21824.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] ヘパトカインセレノプロテインPは骨格筋受容体LRP1を介して運動療法抵抗性を惹起する (2016)
  • Author(s): 高山浩昭, 御簾博文, 菊地晶裕, 石井清朗, 斎藤芳郎, 金子周一, 篁俊成
  • Organizer: 第30回日本糖尿病肥満動物学会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(埼玉)
  • Year and Date: 2016-03-11
• [Presentation] ヘパトカインセレノプロテインPは筋受容体LRP1を介して“運動療法抵抗性”を惹起する (2015)
  • Author(s): 高山浩昭, 御簾博文, 斎藤芳郎, 金子周一, 篁俊成
  • Organizer: 第27回分子糖尿病シンポジウム
  • Place of Presentation: 丸ビルホール＆コンファレンススクエア(東京)
  • Year and Date: 2015-12-05
• [Presentation] ヘパトカインSePと筋受容体LRP1よる運動感受性制御 (2015)
  • Author(s): 御簾博文, 高山浩昭, 金子周一, 篁. 俊成
  • Organizer: 第30回日本糖尿病合併症学会
  • Place of Presentation: 愛知県産業労働センターウインクあいち
  • Year and Date: 2015-11-27
• [Presentation] Hepatokine selenoprotein P induces exercise resistance via skeletal muscle receptor LRP1. (2015)
  • Author(s): Hirofumi Misu, Toshinari Takamura and Shuichi Kaneko
  • Organizer: Japan Digestive Disease Week 2015 International Session (Workshop)
  • Place of Presentation: Grand Prince Hotel New Takanawa (Tokyo)
  • Year and Date: 2015-10-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hepatokine selenoprotein P and skeletal muscle receptor LRP1 induce exercise resistance by inhibition of ROS and AMPK. (2015)
  • Author(s): Hirofumi Misu
  • Organizer: The 46th NIPS (National Institute of Physiological Science) International Symposium
  • Place of Presentation: Nagoya Congress Center
  • Year and Date: 2015-10-02
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ヘパトカインセレノプロテインP血中濃度による運動療法抵抗性の予知に関する検討 (2015)
  • Author(s): 御簾博文, 田中睦, 斎藤芳郎, 石井清朗, 竹下有美枝, 金森岳広, 赤澤暢彦, 前田清司, 竹越一博, 金子周一, 篁 俊成
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 東京第一ホテル下関 (山口)
  • Year and Date: 2015-05-23