脂肪幹細胞と炎症細胞のNotchシグナル制御による肥満治療、幹細胞治療の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461336
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 竹下 享典 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70444403)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 成 憲武 名古屋大学, 未来社会創造機構, 特任准教授 (30378228)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: Notchシグナル / 白色脂肪 / 分化増殖

Outline of Annual Research Achievements

発生期の臓器形成における多面的作用で知られるNotchシグナルであるが、成体においても多彩な作用がある。これまで我々は虚血下の血管新生、動脈硬化に重要な役割を示すことを明らかにしている（Circ Res2007, Circ2009, BBRC2009）。しかし、生活習慣病におけるNotchシグナルの役割は不明であった。そこでNotch1ヘテロ欠損マウスを通常食、高脂肪食のもと飼育したところ食餌量は不変であったが、体重増加に変化を認めた。解剖所見、および、CTの所見において内臓脂肪沈着に変化を認めた。Notch1ヘテロ欠損マウスの内臓の白色脂肪において増殖因子および脂肪の分化における転写因子の発現に変化が見られた。3T3 L1細胞にNotchシグナル阻害薬を作用させてNotchシグナルを薬理的に抑制したところ、脂肪分化効率と脂肪の分化に関与する転写因子の発現に変化が生じた。Notch1ヘテロ欠損マウスの脂肪幹細胞を単離して分化誘導をかけたところ同様の傾向を認めた（以上投稿準備中）。以上よりNotch1シグナルの減少は脂肪分化に影響を与えると考えられる。Notchシグナルは生活習慣病の治療標的となりうる。我々はNotch１シグナルの活性化に新たにカテプシンKが関与することを明らかにした(Nat Commun. 2014)。様々なシグナルのクロストークがNotch1の活性化を介して脂肪分化制御する可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Identification of a novel missense mutation (563G>a) in the ABO gene associated with a Bel phenotype. (2016)
  • Author(s): Niwa R, Nakayama T, Ishii H, Fujita E, Ishiyama K, Matsuo T, Shimizu A, Gao S, Hayashi M, Katai A, Ando T, Takahashi M, Takeshita K, Takami A, Kato H
  • Journal Title: Transfusion Volume: - Pages: in press
  • DOI: 10.1111/trf.13507.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiotensin receptor blocker improves a stress-induced prothrombotic state in a murine model. (2016)
  • Author(s): Hayashi M, Takeshita K, Uchida Y, Yamamoto K, Matsushita T, Murohara T.
  • Journal Title: Blood Coagul Fibrinolysis. Volume: 27 Pages: 358-60
  • DOI: 10.1097/MBC.0000000000000451.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiopulmonary Exercise Testing as a Tool for Diagnosing Pulmonary Hypertension in Patients with Dilated Cardiomyopathy. (2016)
  • Author(s): Hirashiki A, Kondo T, Okumura T, Kamimura Y, Nakano Y, Fukaya K, Sawamura A, Morimoto R, Adachi S, Takeshita K, Murohara T.
  • Journal Title: Ann Noninvasive Electrocardiol. Volume: - Pages: in press
  • DOI: 10.1111/anec.12308.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of Admission Anemia on Coronary Microcirculation and Clinical Outcomes in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention. (2016)
  • Author(s): Uchida Y, Ichimiya S, Ishii H, Kanashiro M, Watanabe J, Hayano S, Suzuki S, Takeshita K, Sakai S, Amano T, Matsubara T, Murohara T.
  • Journal Title: Int Heart J. Volume: 56 Pages: 381-8
  • DOI: 10.1536/ihj.15-006.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of airflow limitation on carotid atherosclerosis in coronary artery disease patients. (2015)
  • Author(s): Hamrah MS, Suzuki S, Ishii H, Shibata Y, Tatami Y, Osugi N, Ota T, Kawamura Y, Tanaka A, Aso H, Takeshita K, Sakamoto J, Hasegawa Y, Murohara T.
  • Journal Title: Respiration. Volume: 89 Pages: 322-8
  • DOI: 10.1159/000375313
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cathepsin S activity controls ischemia-induced neovascularization in mice. (2015)
  • Author(s): Li X, Cheng XW, Hu L, Wu H, Guo-Ping, Hao CN, Jiang H, Zhu E, Huang Z, Inoue A, Sasaki T, Du Q, Takeshita K, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M.
  • Journal Title: Int J Cardiol. Volume: 183 Pages: 198-208
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.01.058.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitor Ameliorates Stress-induced Glucose Metabolism Disorder and Prothrombotic State (2015)
  • Author(s): Kyosuke Takeshita, Maimaiti Yisireyili, Toyoaki Murohara
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions
  • Place of Presentation: Orlando, Florida, USA
  • Year and Date: 2015-11-09 – 2015-11-09
  • Int'l Joint Research