グルカゴン分泌修飾におけるインクレチンGIPの役割の直接的解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461345
• Research Institution: The Tazuke Kofukai
• Principal Investigator: 濱崎 暁洋 公益財団法人田附興風会, 医学研究所 第3研究部, 部長 (40456900)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: インクレチン / GIP / GLP-1 / グルカゴン / インスリン / 膵島 / インクレチン作用 / 糖尿病

Outline of Annual Research Achievements

平成27年度は膵島機能の中でのインクレチン効果について臨床的観点を踏まえた分析を行った。インクレチン効果の定義は膵β細胞における経口負荷によるブドウ糖応答性インスリン分泌の増強であるが、この他にも経口負荷時における膵α細胞からのグルカゴン分泌の修飾（抑制）が、インクレチン作用の重要な視点であることが知られている。私たちはこの経口負荷後のグルカゴン分泌抑制が実際に十分でないことを報告した。また、インスリン分泌増強とグルカゴン分泌抑制の両者が関与する（gastrointestinally mediated glucose disposal）GIGDが糖尿病状態で低下していることをしめすとともに、GIGDの低下は経口負荷後早期のグルカゴンと有意な相関があることを明らかにした。グルカゴンはGIPによって分泌惹起されることが示されており、われわれの検討結果でも負荷後グルカゴン分泌とGIPとの関連が示唆されている。これらから糖尿病状態における糖処理能力の低下に関わる膵島機能にGIPによるグルカゴン分泌修飾の影響の有意性を示すことができた。
グルカゴン分泌修飾におけるGIPの役割を明らかにすることが目的の本課題研究では、GIP受容体のコンディショナルノックアウトマウスをもとに膵β細胞特異的GIP受容体欠損モデルマウスを作製し、糖代謝異常時、肥満時のグルカゴン分泌修飾のGIPの役割を直接的に解明する手法を得た。また臨床的検討をあわせて、耐糖能異常（糖尿病状態）における経口栄養素負荷後の糖処理能力の低下にGIPをはじめとするインクレチンを介したグルカゴン分泌反応の修飾がおおきな役割をもっていることをしめした。
これらの知見は糖尿病やその初期段階における有効な治療介入の探求に役立ち、そのことが将来の糖尿病の重症化抑制につながっていくことが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Enteral supplementation with glutamine, fiber, and oligosaccharide modulates incretin and glucagon-like peptide-2 secretion (2015)
  • Author(s): Joo E, Muraoka A, Hamasaki A, Harada N, Yamane S, Kondo Y, Suzuki K, Nasteska D, Shibue K, Harada T, Iwasaki K, Tsuji H, Shide K, Inagaki N.
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 6 Pages: 302-308
  • DOI: doi: 10.1111/jdi.12289
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Fatty acid-binding protein 5 regulates diet-induced obesity via GIP secretion from enteroendocrine K cells in response to fat ingestion. (2015)
  • Author(s): Shibue K, Yamane S, Harada N, Hamasaki A, Suzuki K, Joo E, Iwasaki K, Nasteska D, Harada T, Hayashi Y, Adachi Y, Owada Y, Takayanagi R, Inagaki N.
  • Journal Title: American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism Volume: 308 Pages: E583-E591
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00543.2014
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Possible proteolyzaation of circulating betatrophin in human serum (2015)
  • Author(s): Tokumoto S, Hamamoto Y, Yamaguchi E, Okamura E, Honjo S, Hamasaki A
  • Organizer: International Diabetes Federation 2015 World Congress
  • Place of Presentation: Vancouver（Canada）
  • Year and Date: 2015-11-30 – 2015-12-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Early phase glucagon secretion associated with GIP reflects preferentially glucose disposal after oral glucose loading (2015)
  • Author(s): Hamasaki A, Muraoka A, Harada N, Yamane S, Joo E, Suzuki K, Shibue K, Harada T, Iwasaki K, Inagaki N
  • Organizer: 7th AASD Scientific Meeting
  • Place of Presentation: Hong Kong（China）
  • Year and Date: 2015-10-21 – 2015-10-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂肪酸結合タンパク5（FABP5）は胆汁の作用を介したK細胞における脂肪誘導性GIP分泌の制御に関与する (2015)
  • Author(s): 渋江公尊、山根俊介、原田範雄、濱崎暁洋、鈴木和代、城尾恵里奈、岩崎可南子、ダニエラナステスカ、原田貴成、安達泰弘、大和田祐二、高柳涼一、稲垣暢也
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [Presentation] インクレチン効果と脂肪酸分画の関連についての検討 (2015)
  • Author(s): 濱崎暁洋、村岡 敦、原田範雄、山根俊介、城尾恵里奈、鈴木和代、渋江公尊、原田貴成、岩崎可南子、稲垣暢也
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [Presentation] 肥満時のインクレチン効果修飾因子としても脂肪酸分画の検討 (2015)
  • Author(s): 村岡 敦、濱崎暁洋、原田範雄、山根俊介、城尾恵里奈、鈴木和代、渋江公尊、原田貴成、山本泰三、稲垣暢也
  • Organizer: 第112回日本内科学会総会・講演会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都市左京区）
  • Year and Date: 2015-04-10 – 2015-04-12